Un equipo de científicos del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca) y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (CSIC-Junta de Andalucía-Universidad de Sevilla) ha identificado nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de tumores de pulmón en los que se encuentra mutado el gen KRAS. Los resultados, que aparecen publicados en la revista Nature Communications, abren la vía para encontrar terapias más eficientes, ya que las actuales implican la aparición de mecanismos de resistencia.

Los resultados de esta investigación suponen la primera descripción de que la eliminación de una proteína denominada SOS1 puede incrementar el efecto antitumoral en la modulación del microentorno tumoral. “En concreto, hemos descubierto que la eliminación de la proteína SOS1 reduce la actividad de distintos tipos celulares, como los fibroblastos o los macrófagos, que se encuentran en el microentorno tumoral, lo que a su vez incrementa el efecto antitumoral”, explica Eugenio Santos, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) y del CIBERONC.

Ilustración representativa del cáncer de pulmón. Imagen: iStock.

El trabajo se ha centrado en el efecto de la eliminación de SOS1/2 en el inicio y el progreso del adenocarcinoma de pulmón con mutación en KRAS. “SOS1 y SOS2 pueden ser potenciales dianas terapéuticas en otros tipos tumorales con la misma mutación, como, por ejemplo, en el cáncer de páncreas y el cáncer colorrectal. Por tanto, este trabajo abre nuevas hipótesis de trabajo para estos tipos de tumores”, indica Fernando Calvo Baltanás, investigador en el laboratorio de Fisiopatología de células madre neurales en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y profesor del Departamento de Fisiología Médica y Biofísica de la Universidad de Sevilla.

Inhibidores para SOS1

En los últimos tres años, al menos tres farmacéuticas han desarrollado inhibidores específicos para la proteína SOS1, e, incluso, alguno de ellos se encuentra en ensayos clínicos en fase I. En este contexto, el grupo de investigación dirigido por Santos dispone de los modelos de ratones de investigación modificados genéticamente que tienen la mutación que inhibe la expresión de la proteína Sos1, además una de sus líneas de investigación principales es el estudio de la función de Sos1 en condiciones fisiológicas y patológicas. Este trabajo ha demostrado en modelos murinos que eliminar la expresión de SOS1 tiene un efecto antitumoral en ciertos tipos de adenocarcinoma de pulmón. Si los ensayos clínicos avanzan satisfactoriamente, estos compuestos podrían ser evaluados en pacientes que padezcan esta misma patología.

El investigador Fernando Calvo Baltanás, primer autor del artículo.

Hasta hace unos años, el dogma establecido era que para el tratamiento de tumores con mutaciones en el oncogén RAS se centraba en la búsqueda de fármacos que actuaran directamente contra RAS o bien contra proteínas que se encuentran activadas por RAS. En este contexto SOS1 y SOS2 no se encuentran en esta posición, sino que son ellas las que activan a RAS, así que, inicialmente inhibir SOS1/2 no debería tener a priori ningún efecto antitumoral.

Sin embargo, trabajos anteriores del grupo demostraron que la eliminación de SOS1 muestra un efecto antitumoral en un tipo de cáncer de piel generado químicamente y que presentaba mutación en HRAS, lo que abría la posibilidad de evaluar esta línea de investigación en otros tipos tumorales con mutaciones en RAS. Para demostrar esta hipótesis, en este trabajo se han empleado una amplia batería de metodologías que incluyen el empleo de modelos murinos y líneas celulares modificadas genéticamente, el uso de fármacos, la evaluación de distintos parámetros fisiológicos (saturación de oxígeno, electrocardiograma…), técnicas de imagen avanzada como la microtomografía computerizada, técnicas de biología molecular
como el ELISA, la PCR cuantitativa a tiempo real o el Western-blot o técnicas immunohistoquimicas y de histología, entre otras.

Este estudio ha contado con la financiación de fondos FEDER y cuenta con el apoyo del Programa de Apoyo a Planes Estratégicos de Investigación de Estructuras de Investigación de Excelencia de la Junta de Castilla y León (CLC-2017-01) y del programa de excelencia de la Asociación Española Contra el Cáncer Stop Ras Cancers (EPAEC222641CICS).

Referencia:

Baltanás FC, García-Navas R, Rodríguez-Ramos P, Calzada N, Cuesta C, Borrajo J, Fuentes-Mateos R, Olarte-San Juan A, Vidaña N, Castellano E, Santos E. ‘Critical requirement of SOS1 for tumor development and microenvironment modulation in KRASG12D-driven lung adenocarcinoma‘. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-023-41583-1. PMID: 37730692