LAS CÉLULAS TIENEN LA RESPUESTA

Fuente: Luz Rodríguez / Programa de Formación de Monitores en Materia de Divulgación del Conocimiento

La Comisión Nacional de Seguimiento y Control de la Donación y Utilización de Células y Tejidos Humanos ha dado el visto bueno a dos proyectos granadinos de investigación sobre reprogramación celular y que se desarrollarán en el Centro Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica, Genyo. El proyecto dirigido por Pablo Menéndez para desarrollar un modelo que estudie los mecanismo moleculares de la Leucemia Linfoblástica Aguda del lactante (LLA) es uno de los dos proyectos granadinos autorizado.

El segundo estudio es el que dirige el científico granadino Jose Luis García-Perez, doctorado en Inmunología Molecular y se centra en los retroelementos LINE 1, fragmentos de ADN que se mueven de un sitio a otro. García-Pérez acaba de ser reconocido, por su destacada carrera científica, con el premio para jóvenes científicos del Howard Hughes Medical Institution (HHMI), institución estadounidense que promociona la investigación biomédica.

La Leucemia Linfoblástica Aguda del lactante (LLA) es un tipo de cáncer que afecta a niños menores de un año. Entre siete y diez leucemias de este tipo se diagnostican, al año, en España. El 80 % de los lactantes que la padecen fallecen a los cinco años. Se sabe que son mutaciones en el gen MLL (Linaje Leucémico Mixto), el causante de la enfermedad y que su origen es prenatal, es decir, se desarrolla en el útero durante el embarazo. Lo que no se ha podido explicar, todavía, es porqué se producen estas mutaciones siempre en este gen. Contestar a esta pregunta no es fácil. Para los investigadores es una carrera de fondo. «Para entender una enfermedad primero tenemos que contar con un modelo que nos reproduzca su comportamiento, sus mecanismos celulares y moleculares», declara el doctor Pablo Menéndez, investigador del Centro Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica, más conocido por Genyo, ubicado en el Parque Tecnológico de la Salud, en Granada, unos de los centros de referencia en la investigación genómica en Andalucía. Contar con la autorización de la Comisión Nacional es un requisito indispensable para aquellos proyectos que implican el uso de material biológico humano, en este caso, células madres embrionarias o iPSC (células madres pluripotentes inducidas).

Leucemia atípica

Para que haya un cáncer es necesario que se produzcan un número de determinado de mutaciones que cooperen entre sí. Sin embargo, en los niños que padecen este tipo de leucemia no se ha podido encontrar otras mutaciones simultáneas. «La naturaleza es muy sabia y hace que haga falta muchos elementos oncogénicos para que se produzca un cáncer. Pero en estas leucemias, un solo evento genético, en el útero, podría ser capaz de inducir una leucemia sintomática. Nos preguntamos porqué una sola mutación origina la enfermedad. Es posible que los mecanismos que cooperen con MLL no sean genéticos sino epigenéticos (alteran la expresión de un gen sin modificar la secuencia del ADN). Esto es algo que no acabamos de entender», apunta el responsable del proyecto. El objetivo está claro, «no nos vale trabajar con muestras de pacientes que ya tienen la mutación. Queremos saber porqué ha mutado este gen», afirma Menéndez, responsable del proyecto y ex director del Banco Andaluz de Células Madre.

Para llegar a comprender los mecanismos moleculares que intervienen en esta enfermedad es necesario contar con un modelo para poder estudiarla. La LLA, destacan los expertos, es una de las pocas enfermedades de la que no se tiene un modelo que la reproduzca. Con este nuevo impulso se espera avanzar en la explicación de esta enfermedad de consecuencias fatales.

Una de las peculiaridades de esta leucemia es que se produce en la etapa prenatal. ¿Cómo se puede explicar que un niño con seis meses tenga leucemia si no está expuesto a nada, ni al tabaco, ni al alcohol, ni a condiciones físicas o ambientales?, se preguntan los científicos. «Se sabe y está demostrado, que las mutaciones que conllevan este tumor, esta leucemia, se originan en el útero», aclara Pablo Menéndez y añade, «hay unos componentes genotóxicos que la madre ingiere y que afectan a la enzima que repara el ADN. Estos actúan vía tras-placental y rompen el gen MLL. El feto nace con este gen alterado y con la consiguiente predisposición a este tipo de leucemia. A la madre no le afectan estos agentes genotóxicos porque tiene los mecanismos de reparación de los ADN funcionales de los que carece el bebé».

Con este nuevo proyecto, el equipo del doctor Menéndez, llevará a cabo una nueva aproximación consistente en la reprogramación celular. «Hemos probado muchas cosas que no han dado resultado. Nuestra propuesta es convertir estas células tumorales en células madres pluripotentes y llevarlas a la sangre. Queremos estudiar la diferenciación que se produce en esta reconversión y qué es lo que ocurre, qué genes están involucrados, etc.», explica el doctor.

Un trío letal

 
El segundo de los nuevos proyectos autorizados que se llevará a cabo en Genyo es el del equipo del investigador Jose Luis García-Perez. Este joven científico granadino, doctorado en Inmunología Molecular ha dedicado su carrera investigadora, en Granada y EE.UU. al estudio de los retroelementos LINE 1, fragmentos de ADN que se mueven de un sitio a otro. Expresado de una forma más asequible y utilizando una metáfora, recurso que usan frecuentemente los científicos, esto quiere decir que «el genoma es como un libro. Tiene una serie de letras que son capaces de copiarse de un lado a otro, secuencias móviles que pueden cambiar el significado de una palabra, en este caso de un gen». Y aclara aún más, «por probabilidad, como el genoma es un sitio muy grande, normalmente no pasa nada en la mayoría de estas inserciones. Pero a veces ocurre que cuando se insertan en un gen dan lugar a un mal funcionamiento de ese gen y producen una enfermedad». Un tercio del genoma humano está compuesto de secuencias LINE, de retroelementos. Cada célula del cuerpo tiene medio millón de ellos pero sólo de 80 a 100 son activos y estos son los que pueden dar lugar al desarrollo de patologías concretas.

Los estudios llevados a cabo por la comunidad científica en este campo han constatado que las nuevas inserciones de estos retroelementos LINE se producen durante el desarrollo embrionario. Después de la fertilización y antes de que se formen los órganos sexuales del feto hay muchísimas movilizaciones de todas estas secuencias. Esto tiene un sentido evolutivo, ya que estas células son las encargadas de transmitir los nuevos elementos LINE-1 a los hijos. El grupo de investigación de José Luis García-Perez utiliza tanto células madres como iPSC para estudiar cómo se produce la movilidad de este grupo de retroelementos, concretamente, en un grupo de tres enfermedades genéticas raras: la Anemia de Fanconi, la Ataxia Telangiectasia (ATM) y el Síndrome de Digeorge.

«Estudiamos estas tres enfermedades porque sabemos que la movilidad de los retroelementos LINE en estos pacientes está desregulada. Investigando las tres pretendemos generar un modelo que nos permita estudiar el impacto que esta movilidad tiene en los afectados. En la actualidad, no tenemos un modelo de desarrollo embrionario. Las células madres que existen hoy en día son de personas sanas, sin ningún tipo de enfermedad dominante».

Estas enfermedades aparecen en etapas tempranas. Son severas y muy complejas. Se sabe qué mutación las provoca pero no se pueden corregir, ni existe, actualmente, tratamiento efectivo. «En el caso de la Ataxia sabemos que falta un gen denominado ATM que participa en la reparación del ADN. Sabemos que la movilidad de LINE está desregulada, se mueve con más frecuencia y esto puede ser en parte responsable de que los síntomas de estas enfermedades aparezcan».

Los avances en este tipo de investigación son lentos, a largo plazo pero necesarios, ya que, detrás de cada uno de estos casos considerados raros e inusuales, está un paciente, un niño o una niña, y unos padres que necesitan saber qué le pasa a su hijo. La respuesta está en manos de científicos que, como Pablo y José Luis, no se conforman con lo que se sabe sino que quieren ir más allá.

Pero para llevar a cabo esta tarea hace falta contar con la financiación necesaria. «Invertir en conocimiento biomédico y de otra índole, acaba retornando a la sociedad en salud, infraestructuras, tecnología, empleo y educación», apunta Menéndez. En el 2011, 62.000 jóvenes españoles se fueron a trabajar al extranjero. Y hace una reflexión, «el no apostar por el talento y la innovación pone en serio peligro la educación básica y universitaria en España pues a la larga ¿quien produce o inventa aquí? ¿Lo compramos todo fuera?¿A qué precio y con qué fondos?». Las preguntas quedan en el aire.

Más información

Pablo Menéndez Buján

E-mail: pablo.menendez@genyo.es

José Luis García-Pérez

E-mail: jlgp@genyo.es