Fuente: AndaluciaInvestiga.com – Silvia Alguacil Martín

Un proyecto de excelencia concedido por la Consejería de Innovación, Ciencia y Empresa permitirá a científicos de la Universidad de Málaga establecer nuevos procesos sintéticos dirigidos hacia la preparación de ciertos productos naturales y análogos de interés en el tratamiento de enfermedades infecciosas y cáncer. Los productos que pretenden sintetizar son antibióticos y agentes antitumorales. Con el desarrollo de sus síntesis y con el objetivo de generar librerías de productos que cumplen la misma función que los productos naturales, estos investigadores pretenden explorar nuevas metodologías y tecnologías sintéticas. Para completar los estudios de Química y Biología de tales productos, evaluarán la actividad biológica de los análogos producidos resultantes de la ejecución de la estrategia diseñada.

En la búsqueda de nuevos fármacos, la Química Combinatoria representa un potente método que en sus comienzos por los años 90 fue anunciado como una revolución científica en la investigación farmacéutica. Desafortunadamente, las expectativas iniciales de esta importante herramienta química se tornaron en una desalentadora sensación, al comprobar los pobres resultados obtenidos hasta ahora en la búsqueda y descubrimiento de compuestos cabezas de serie o de utilidad biológica.

Como consecuencia de esto, fue rápidamente reconocido que la calidad de una librería de compuestos generados desde la Química Combinatoria no está determinada por la cantidad, como inicialmente fue diseñada, sino por lo que podríamos definir como compuestos tipo fármacos, diseñados desde moléculas ya biológicamente activas como un válido punto de partida. En este nuevo contexto, los productos naturales han ocupado una posición central en esta búsqueda, siendo considerados como “estructuras privilegiadas”. Así, asumiendo que la naturaleza ya ha identificado los productos naturales como estructuras cabezas de serie de relevancia biológica, la consideración de diseñar librerías basadas en estas estructuras, es un argumento sin fisuras sobre el que pueden apoyarse líneas de investigación para tratar de imitarlo.
 
Por este motivo, un grupo de investigadores de la Universidad de Málaga está desarrollando nuevos métodos sintéticos con los que sintetizar, por una parte, la platensimicina (producto natural aislado de la bacteria Streptomyces platensis) y micobactinas (producto natural producido por la bacteria Mycobacterium tuberculosis) en el campo de los antibióticos; y por otra parte, fostriecina (producto natural aislado de Streptomyces sp.) y productos relacionados en el campo de los agentes antitumorales.

Este proyecto de investigación explorará la química y la biología de estos productos naturales, seleccionados escrupulosamente en base a criterios estructurales y biológicos. En particular, esta selección ha sido realizada de acuerdo a una serie de prioridades como son la importante actividad biológica o implicación en procesos biológicos esenciales, o el hecho de que sean compuestos poco explorados y estudiados de acuerdo a la bibliografía, entre otros, que invita al descubrimiento de una química y biología novedosas con el estudio de estos compuestos seleccionados.

En un principio, este grupo de investigación establecerá y desarrollará nuevas metodologías, para combinarlas con el fin de ponerlas al servicio de las síntesis totales de las moléculas objetivos (platensimicina, micobactinas y fostriecina), es decir, la producción de estas moléculas orgánicas complejas partiendo de moléculas simples comercialmente asequibles. Posteriormente realizarán las síntesis totales en disolución de los productos del estudio (platensimicina, micobactinas y fostriecina), con el objeto de validar la estrategia sintética previamente diseñada. Un vez hecho esto, procederán a la generación de librerías de algunos de los productos sintetizados. Finalmente, realizarán la evaluación biológica de dichos productos. “Los resultados de estos estudios abrirán nuevas perspectivas hacia la búsqueda de nuevos agentes antibióticos y antitumorales”, afirma Francisco Sarabia García, investigador jefe del proyecto.

Con esta investigación, los científicos de la Universidad de Málaga pretenden cubrir la biología química de ciertos productos de interés farmacéutico, aportando aspectos innovadores tanto en la química, con nuevas síntesis totales, nuevas metodologías y tecnologías de síntesis; como en la biología, con la exploración de agentes producidos por bacterias en el tratamiento de enfermedades infecciosas, así como la exploración de nuevos agentes antibióticos y antitumorales con nuevos mecanismos de acción no explorados aún.

Las tecnologías sintéticas alternativas que proponen estos investigadores permitirán la producción de grandes librerías de compuestos bioactivos de una forma fácil y eficiente. En estas librerías se dispondrá de una colección de compuestos que puede estar formada por unos 100 productos diferentes. Lo normal es que las librerías contengan del orden de 1.000 a 10.000 compuestos pero, dada la complejidad estructural de los productos del estudio (platensimicina, micobactinas y fostriecina), las librerías que pretende generar este grupo de investigación serán del orden del centenar de productos. Las contribuciones científicas que esperan estos investigadores serían de un elevado impacto para las ciencias químicas y también para la biología química, con la preparación de compuestos bioactivos.

Estos investigadores de la Universidad de Málaga se han centrado en el uso de la síntesis total, puesto que se trata de una síntesis completa de un producto natural desde materias primas simples que son comerciales. La importancia de preparar en el  laboratorio un producto que la naturaleza es capaz de hacer se debe a que muchas veces estos productos naturales, que pueden ser de interés por su actividad biológica, se encuentran en cantidades muy pequeñas o su aislamiento desde esas fuentes naturales resulta muy complicado, de forma que la única forma de disponer de tal producto es a través de su preparación en el laboratorio. Esto es lo que abordaría la síntesis total, que permite, si se realiza con éxito, disponer de cantidades suficientes para ensayos biológicos, demostrar su estructura o poner a punto un método para poder preparar compuestos parecidos al natural pero que no son exactamente los mismos y comprobar la actividad de estos nuevos productos que se denominan análogos.

Aplicaciones futuras

Por otro lado, el potencial biológico de los compuestos que esperan preparar se extenderá no solo a evaluaciones de relaciones estructura-actividad, sino también al estudio de procesos biológicos como adecuadas sondas, tanto en procesos de transducción de señales como en enfermedades. El establecimiento de nuevas metodologías sintéticas, caracterizadas por una alta eficiencia, convergencia y flexibilidad, combinado con adecuadas tecnologías que permitan dar acceso a una amplia variedad y diversidad estructural de  compuestos, representa una potente herramienta para el desarrollo y diseño de nuevos cabezas de serie, siendo de máxima prioridad en la investigación desarrollada, tanto en círculos públicos como privados. Esto, de hecho, se está convirtiendo en una necesidad acuciante en las compañías farmacéuticas, presionadas por el progresivo decrecimiento de lanzamientos de nuevos fármacos. En la búsqueda de estos nuevos cabezas de serie, la química combinatoria se ha convertido en una herramienta básica en la investigación farmacéutica.

Más información:

Francisco Sarabia García
Departamento de Química Orgánica.
Facultad de Ciencias.
Universidad de Málaga.
Campus de Teatinos s/n.
29071. Málaga (SPAIN)
Tlf.: 952 134258

E-mail: frsarabia@uma.es