En la imagen, un ratón que presenta obesidad severa en el Laboratorio de Investigación Metabólica de la Clínica Universitaria de Navarra. / Sara Becerril

Los estudios que indagan en las bases genéticas de la obesidad han señalado a un gen, llamado FTO, como uno de los grandes responsables genéticos de esta enfermedad. Ya se han identificado hasta 75 lugares del genoma implicados en el aumento de la masa corporal, pero un simple cambio de solo uno de los ladrillos básicos que componen el FTO se considera una de las mutaciones más relacionadas con la obesidad.

Ahora, una colaboración internacional formada por universidades de EE UU, Canadá y España ha llegado a la conclusión de que hay otro gen ‘culpable’ que parece ser el verdadero gen de la obesidad funcional.

Dicho de manera técnica, han descubierto que ciertas mutaciones del FTO ligadas a la obesidad realmente no activan la expresión de este gen, sino la de otro situado a mil unidades de distancia, el IRX3.

Este trabajo multidisciplinar, que se publica hoy en la revista Nature, también revela que los ratones con carencias en este gen son más delgados, con una reducción del 25% al 30% en el peso corporal, debido a la pérdida de grasa blanca y un aumento de la tasa metabólica.

Las regiones no codificantes de un gen, también llamadas intrones, son aquellas que no llevan información sobre la síntesis de proteínas. Algunos de estos intrones no se sabe para qué sirven, pero otros sí: regulan la manera en la que se expresan los genes.

Los científicos observaron en ratones que las mutaciones en los intrones de FTO que se relacionan con la obesidad no afectan a su expresión, sino a la del nuevo gen lejano. “En su lugar, encontramos que el promotor del gen IRX3, un gen a cientos de miles de pares de bases de distancia, estaba relacionado con estos intrones”, explica el chileno José Luis Gómez-Skarmeta, coautor del estudio y genetista en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (UPO-CSIC), en Sevilla.

Para asegurar que había interacción física entre las dos regiones, los investigadores utilizaron una técnica llamada captura de la conformación de la cromatina. Tras estudiar esta relación en ratones, encontraron un patrón similar de interacciones en humanos al analizar los datos del proyecto ENCODE, que se confirmaron con experimentos en células humanas.

Con los datos de 153 muestras cerebrales de personas de ascendencia europea corroboraron los resultados en roedores: el gen FTO en sí solo juega un papel regulador. «Los interruptores que controlan IRX3 están dentro del gen FTO» , dice Nóbrega.

En total, han corroborado que esta interacción ocurre en humanos, ratones y peces cebra, lo que sugiere que este mecanismo se ha conservado evolutivamente en el genoma.

Experimentos

El siguiente experimento para confirmar el papel de IRX3 en la obesidad consistió en crear ratones que no expresaban este gen para observar su anatomía. Aunque se les alimentara con una dieta alta en grasas, los ratones sin IRX3 mantenían su peso y niveles lipídicos, mientras que los ratones normales sometidos a esa misma dieta engordaban hasta duplicar su masa. «Además, tenían mejor capacidad para captar la glucosa y estaban más protegidos frente la diabetes”, indica Chin-Chung Hui, otro de los autores del estudio y genetista en la Universidad de Toronto.

Al parecer, la función hipotalámica de IRX3 controla la masa corporal en estos animales, lo que indica que la predisposición genética a la obesidad está, en parte, controlada por el cerebro.

El gen IRX3 está implicado en muchos procesos de regulación dentro de las células de todo el organismo, no solo del hipotálamo. Actualmente Nóbrega y su equipo investigan cómo IRX3 interactúa con los genes y moléculas que regula.

“IRX3 es probablemente un regulador importante dentro de los programas genéticos de las células”, dice Nóbrega. “Estamos interesados en identificar dónde y cómo actúa con el objetivo de identificar dianas de IRX3 que se conviertan en nuevos fármacos contra la obesidad y la diabetes”, concluye el líder del equipo.