El grupo de ‘Patología Molecular de los sarcomas’ del IBiS/Virgen del Rocío ha publicado un artículo que destaca G9a como una histona metiltransferasa pro-metastásica en Sarcoma de Ewing (SE), por lo que su alto nivel de expresión se asocia con un resultado clínico adverso de los pacientes con esta patología. Estos novedosos resultados han sido refrendados por Oncogene, publicación referente en el área de la Oncología.

El Sarcoma de Ewing es un tumor maligno de células redondas, fundamentalmente pediátrico que es considerado una enfermedad rara en la cual las células neoplásicas se ubican en el hueso o en tejidos blandos. El 80% de los pacientes con enfermedad libre de metástasis supera la enfermedad con el tratamiento estándar, sin embargo, en los pacientes que desarrollan metástasis el porcentaje se reduce al 20-30%.

En la figura se muestra a la izquierda metástasis pulmonares de ratones con líneas celulares de SE, vistas con bioluminiscencia (macrometástasis) o por tinción con H&E (micrometástasis). A la derecha se observa la efectividad del tratamiento con BIX01294 en la reducción de la aparición de metástasis en los dos modelos animales estudiados (BALB/c y Athymic).

Por lo tanto, los esfuerzos en investigación se centran en buscar alternativas terapéuticas que eviten el desarrollo de metástasis o puedan incrementar la supervivencia de los pacientes con SE. En este estudio preclínico, los investigadores proponen una alternativa para disminuir el desarrollo de metástasis en estos pacientes utilizando un novedoso fármaco epigenético.

La investigación ha estado dirigida por el Dr. Enrique de Álava, investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla además de jefe del servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Virgen del Rocío y miembro del CIBER de Cáncer (CIBERONC). Las muestras que se han utilizado en esta investigación se han tomado del Biobanco del Sistema Sanitario Público de Andalucía.

El equipo que ha logrado estos hallazgos demuestra la importancia del trabajo colaborativo, incluso, entre varias instituciones. Así, la Dra. Lourdes Hontecillas, que comparte autoría senior con el Dr. Enrique de Álava, y el Dr. Daniel J. García han liderado el proyecto en el que también han participado el grupo del Dr. Òscar M. Tirado, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el equipo del Dr. Jaume Mora, del Hospital Sant Joan de Déu, así como apoyo bioinformático del Dr. Eduardo Andrés-León (Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra) y del grupo del Dr. Hajji (división de cáncer del Imperial College de Londres). Los laboratorios del Dr. de Álava y Dr. Tirado pertenecen al Centro de Investigación de Biomedicina en Red (CIBERONC).

El estudio, al detalle

La mayoría de las líneas celulares de SE analizadas muestran una alta sensibilidad al fármaco BIX01294, que inhibe selectivamente a una proteína con actividad epigenética, la histona metiltransferasa G9a, en comparación con líneas celulares de otros tipos tumorales y no tumorales. El estudio ha demostrado que la reducción de la actividad de G9a con BIX01294 inhibió significativamente la proliferación y varios procesos involucrados en el desarrollo metastásico in vitro (migración, adhesión, invasión y capacidad clonogénica).

En el artículo publicado este mes de marzo, el grupo investigador demuestra también que la sobreexpresión de NEU1, un gen diana directa inhibido por G9a, tiene un papel principal en la inhibición del proceso metastásico. El incremento de la expresión de este gen inhibe los procesos de desarrollo metastásico descritos anteriormente.

Además, BIX01294 ralentizó el crecimiento del tumor primario y redujo el desarrollo de metástasis en más de un 40% en dos modelos de ratón con capacidad de generación de metástasis espontáneas, independientemente de la agresividad del tumor.

Este estudio preclínico avalaría realizar futuros ensayos clínicos en pacientes en los que BIX01294 y/o la inhibición de G9a, podrían complementar la terapia estándar de pacientes con SE, exitosa para los que no presentan metástasis, pero que necesita mejorar la capacidad de inhibir éste factor con valor pronóstico adverso.

En la foto de izquierda a derecha los Dres. Daniel J. García, Lourdes Hontecillas y Enrique de Álava, del grupo de “Patología Molecular de los sarcomas” del IBiS.

El estudio ha sido financiado gracias a una ayuda a grupos cooperativos de la Asociación Española Contra el Cáncer y a dos proyectos financiados por el Instituto de Salud Carlos III (PI17/0464, PI20/0003), así como al proyecto de investigación de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía (PI-0013-2018).

Referencia bibliográfica:

García-Domínguez, D.J., Hajji, N., López-Alemany, R. et al. Selective histone methyltransferase G9a inhibition reduces metastatic development of Ewing sarcoma through the epigenetic regulation of NEU1. Oncogene (2022). https://doi.org/10.1038/s41388-022-02279-w