Un problema central y fascinante en biología evolutiva es tratar de entender cómo un cierto linaje de peces fue capaz de conquistar el medio terrestre hace más de 350 millones de años. Estos primeros tetrápodos (del griego tetra– ‘cuatro’ y ‒́podo ‘pies’) constituyen los ancestros de todos los anfibios, reptiles, aves y mamíferos actuales, incluyendo, claro está, los humanos. Entre otros cambios, estos animales desarrollaron pulmones que les permitían extraer el oxígeno del aire y sus aletas, adaptadas a la natación, se transformaron en patas robustas que les permitieron caminar en el medio terrestre. Esta estructura de extremidad (brazo, antebrazo, muñeca y dedos), es la misma que podemos observar en el esqueleto humano. Pero, ¿de dónde vienen estos huesos, que no están presentes en los peces?

La mutación del gen Gli3 hace que se formen demasiados huesos en el esqueleto de la mano del ratón o de la aleta del pez medaka, lo que indica que estas estructuras están evolutivamente relacionadas

El trabajo publicado hoy en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), fruto de la experimentación en modelos animales como el pez medaka y el ratón, ha revelado que los mecanismos que usan las células de las aletas de los peces y de los dedos de mamíferos para dividirse son muy similares, a pesar de que estas estructuras son muy diferentes. “En concreto, el número de dedos que se forman está bajo el control de la vía Shh-Gli3. Si disminuye la actividad de ésta, se forman menos de cinco dedos y si la vía está más activa, se forman más. De hecho, el gen Gli3 es responsable de restringir el número de dedos a cinco, y mutaciones en humanos o en ratón que inactivan este gen dan lugar a manos y pies con entre 6 y 9 dedos, lo que se conoce como polidactilia”, afirma el investigador Javier López-Ríos, del CABD.

Desde la izquierda: Silvia Naranjo, Ismael Sospedra, Javier López-Ríos y Juan Ramón Martínez-Morales
El estudio, cuyos primeros firmantes son Joaquín Letelier y Silvia Naranjo, ha sido resultado de una colaboración entre los grupos liderados por José Luis Gómez-Skarmeta (fallecido en 2020), Juan Ramón Martínez-Morales y Javier López-Ríos, investigadores del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), instituto mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad Pablo de Olavide (UPO) y la Junta de Andalucía, y ha contado con la colaboración de la Universidad Mayor, en Santiago (Chile), y del prestigioso paleontólogo Neil Shubin, de la Universidad de Chicago.

Desde la izquierda: Silvia Naranjo, Ismael Sospedra, Javier López-Ríos y Juan Ramón Martínez-Morales.

Estos investigadores se plantearon: ¿Qué ocurre si inactivamos el gen Gli3 en peces, los cuales, claramente, no tienen dedos? Para responder a esta pregunta, López-Ríos explica: “Recurrimos a la tecnología CRISPR/Cas9 (Nobel de Química 2019 a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna) para eliminar la función del gen Gli3 en pez medaka, un pez de origen japonés y separado evolutivamente de los tetrápodos por más de 400 millones de años de evolución. Sorprendentemente, los peces que carecen de la actividad Gli3 desarrollan alelas mucho más grandes, con muchos más huesos, lo que recuerda a la polidactilia que aparece en ratones y humanos cuando Gli3 no funciona correctamente”. A continuación, el investigador del CABD añade que “mediante métodos moleculares y genéticos, pudimos concluir que las aletas de los peces y nuestros dedos se forman mediante mecanismos parecidos, pero no idénticos, y que nuevos genes se fueron incorporando a estas redes de regulación que controlan el desarrollo de la extremidad para dar lugar al esqueleto de nuestros brazos y piernas como los conocemos en la actualidad”.

Estos estudios revelan que la función primigenia de la vía Shh-Gli3 era controlar el tamaño de las aletas, y que ésta función se ha mantenido en las aletas de los peces y los dedos de los tetrápodos, lo que indica que, al contrario de lo que se pensaba, existe una relación ancestral muy profunda entre estas estructuras.

Un centro de excelencia en Sevilla

El CABD se fundó en el año 2003 como el primer instituto español especializado en el estudio de la Biología del Desarrollo. En 2017 el Departamento de Regulación Génica y Morfogénesis recibió la acreditación de Unidad de Excelencia María de Maeztu para el periodo 2017-2021. Dicha acreditación ha sido recientemente extendida a todo el CABD para el periodo 2022-2025.

El CABD, que se aloja en el edificio JA Campos Ortega, es un centro mixto cofinanciado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Junta de Andalucía y la Universidad Pablo de Olavide (UPO) de Sevilla. La edificación y el equipamiento fueron costeados con fondos de la Unión Europea.

El foco de investigación se ha escogido para acoger y promover a la prestigiosa escuela española de Biología del Desarrollo que se ha ido extendiendo por diferentes laboratorios internacionales. Actualmente el centro lo ocupan grupos jóvenes y dinámicos trabajando en desarrollo de ratón, pez cebra, pez medaka, Xenopus, Drosophila y Caenorhabditis.

Referencia bibliográfica: 

Letelier, J., Naranjo, S., Sospedra-Arrufat, I., Martinez-Morales, J. R., Lopez-Rios, J., Shubin, N., & Gómez-Skarmeta, J. L. (2021). The Shh/Gli3 gene regulatory network precedes the origin of paired fins and reveals the deep homology between distal fins and digits. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(46), e2100575118. https://doi.org/10.1073/pnas.2100575118