Descubren señales moleculares en el ADN que explican la inflamación crónica de las arterias a partir de los 50 años

Un equipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), organismo adscrito al Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, ha llevado a cabo el mayor estudio epigenético sobre la arteritis de células gigantes, una enfermedad que inflama las arterias grandes, como las que irrigan la cabeza y el cuello, en personas mayores de 50 años. Mediante análisis de biopsias se observaron cambios en el ADN relacionados con la inflamación y la reparación de los vasos sanguíneos. Además, se identificaron 37 genes implicados, algunos nunca antes asociados a esta patología. Estos hallazgos abren la puerta a nuevos biomarcadores y tratamientos.

Llevado a cabo por investigadores del Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra (CSIC) en Granada, como parte de una red internacional con participación de España, Italia y Francia se ha publicado en Arthritis & Rheumatology, una de las revistas con mayor impacto en el área de reumatología.

La arteritis de células gigantes afecta principalmente a arterias de gran y mediano calibre, como las que irrigan la cabeza y el cuello. / AdobeStok.

Se trata del mayor estudio epigenético realizado hasta la fecha en tejido arterial procedente de pacientes con arteritis de células gigantes, una inflamación persistente en las arterias que el sistema inmunitario no es capaz de regular. Recibe este nombre porque, al examinar al microscopio la pared de las arterias afectadas, se observan células inmunitarias fusionadas que forman estructuras muy grandes, conocidas como células gigantes multinucleadas. Estas células aparecen como parte de la respuesta inflamatoria que daña la capa interna de la arteria, provocando engrosamiento y estrechamiento del vaso.

Las causas y patología de la arteritis de células gigantes aún son poco conocidas. Afecta principalmente a personas mayores de 50 años y se produce como consecuencia de una reacción descontrolada del sistema inmunitario que favorece la infiltración de células inflamatorias en el tejido arterial, provocando lesiones persistentes. En los casos más graves, la inflamación reduce o bloquea el flujo sanguíneo en la arteria, pudiendo provocar complicaciones graves como ceguera o accidentes cerebrovasculares.

Las investigaciones sobre esta enfermedad se enfrentan a una dificultad importante: conseguir muestras de tejido directamente afectado. En este estudio, los investigadores han logrado superar esa barrera al trabajar con arterias inflamadas obtenidas mediante biopsias realizadas durante el diagnóstico clínico. Este tipo de muestras son muy difíciles de conseguir con fines científicos, y solo ha sido posible gracias a la colaboración estrecha y continuada con los equipos médicos responsables de realizar estas intervenciones.

Esta sinergia entre investigadores y clínicos ha permitido caracterizar, con una aproximación directa y a gran escala, los mecanismos moleculares que tienen lugar en el tejido diana de la enfermedad. Javier Martín, profesor de investigación del IPBLN-CSIC y responsable de la colaboración, señala: “Por primera vez hemos podido analizar lo que sucede en la propia arteria afectada, sin inferirlo a partir de la sangre periférica. Este acceso directo al tejido diana es una ventaja metodológica que ha requerido años de planificación y trabajo”.

Marcas de metilación

Para entender mejor esta enfermedad, los investigadores del IPBLN han estudiado unas marcas químicas del ADN (marcas de metilación) que utilizan las células para controlar qué genes están activos y cuáles no. Los resultados muestran que las células de las arterias de pacientes con arteritis de células gigantes tienen un perfil de metilación diferente, lo que demuestra que esta inflamación de las arterias cambia profundamente el funcionamiento celular en el contexto del proceso de autoinmunidad.

Desde la vertiente bioinformática del proyecto, Gonzalo Borrego, investigador predoctoral en el IPBLN-CSIC, explica que “estudiar la metilación aporta contexto: no solo qué genes existen, sino cómo se están usando en la arteria afectada. Nos permite ver qué genes están activos y cuáles no lo están, o, en otras palabras, entender qué procesos se alteran durante el desarrollo de esta vasculitis”.

Nuevos datos sobre la enfermedad

Los resultados de esta aproximación han revelado nuevas vías inflamatorias nunca antes descritas en las arterias afectadas por la enfermedad, y suponen nuevas vías terapéuticas potenciales para las personas afectadas, que cuenta con limitadas opciones de tratamiento.

Una de las principales novedades del estudio es la posible implicación de un fenómeno llamado «agotamiento de células T». Este proceso ocurre cuando estas células del sistema inmune pierden su capacidad de combatir eficazmente la inflamación, como consecuencia de una exposición prolongada a señales inflamatorias. Los investigadores sugieren que este agotamiento podría ser un factor importante en el desarrollo. Este deterioro del funcionamiento de las células T ahora descrito sugiere nuevas hipótesis para explicar cómo se desarrolla y mantiene la inflamación en el tejido arterial.

En una respuesta inmunitaria sana, estas células deberían apagar la inflamación una vez eliminada la causa, evitando daños en el tejido. Sin embargo, en esta enfermedad, las células T parecen quedar atrapadas en un estado disfuncional, lo que podría explicar por qué la inflamación se mantiene en el tiempo. Este fenómeno, conocido como agotamiento celular, se ha observado en otras enfermedades autoinmunes, y su identificación en arteritis de células gigantes abre una nueva vía para entender cómo se desarrolla y se perpetúa esta dolencia.

Comprender cómo se reprograman las células inmunes en la arteria supone una base para desarrollar intervenciones más personalizadas para ayudar a los pacientes con esta enfermedad. Respecto al futuro del proyecto, Lourdes Ortiz, investigadora Ramón y Cajal en el IPBLN-CSIC y responsable de este proyecto, remarca: “la metilación del ADN es una pieza clave del puzzle y nos ha permitido avanzar mucho, pero en nuestra red de colaboración ya estamos planificando analizar muestras a varios niveles de expresión de genes y su traducción a la producción de proteínas presentes en el tejido. Integrar todos estos niveles de información será el siguiente paso para comprender mejor la enfermedad y priorizar nuevas dianas terapéuticas”.

Referencia: 

Borrego-Yaniz G, Márquez A, Estupiñán-Moreno E, et al. ‘Genome-wide DNA methylation study reveals specific signatures in the affected arterial tissue of giant cell arteritis patients’. Arthritis Rheumatol.