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Identifican dianas moleculares basadas en la melatonina que permitirán diseñar fármacos contra el Parkinson


21 de septiembre de 2017
Parte del equipo científico de la UGR que ha participado en esta investigación.

Parte del equipo científico de la UGR que ha participado en esta investigación.

Un equipo de científicos, liderado por el catedrático de la Universidad de Granada (UGR) Darío Acuña-Castroviejo, ha publicado un nuevo avance en los mecanismos moleculares de la actividad antiparkinsoniana de la melatonina.

Publicado en la prestigiosa revista PlosOne, este estudio se ha enfocado hacia el papel de las óxido nítrico sintasas, enzimas encargadas de la producción de óxido nítrico (NO), un neurotransmisor y neuromodulador que cuando se produce en exceso participa en el proceso de daño mitocondrial y neurodegeneración. Especialmente, se han estudiado las formas inducible (iNOS) y neuronal (nNOS) de dichas enzimas, ya que han sido consideradas dianas terapéuticas en esta enfermedad.

Junto a trabajos anteriores del grupo de investigación de la UGR en modelos de enfermedad de Parkinson (EP)en cultivos celulares, en pez cebra, y en ratones, “con esta investigación cerramos uno de los aspectos más controvertidos de la fisiopatología de la EP, e identificamos dianas moleculares altamente específicas para el diseño de nuevos fármacos con los que tratar esta enfermedad”, apunta el catedrático de la UGR.

La fisiopatología de la EP presenta tres aspectos fundamentales: neuroinflamación, pérdida de dopamina, y disfunción mitocondrial. Estos procesos llevan a la muerte de las neuronas dopaminérgicas y aparición de la sintomatología parkinsoniana.

“Dado el papel central de la mitocondria en la célula, hasta ahora se pensaba que el proceso inflamatorio que se produce en la EP, y que es debido al aumento de la iNOS y producción de NO en exceso, daba lugar a una entrada masiva de NO a la mitocondria, donde inducía daño oxidativo/nitrosativo, deficiencia bioenergética y disminución de la producción de ATP. Todo ello daría lugar a la muerte neuronal”, explica el profesor Acuña.

En este estudio, y usando tres cepas de ratones, controles, deficientes en nNOS, y deficientes en iNOS, los científicos han podido demostrar que, al contrario de lo que se pensaba, el fallo mitocondrial que condiciona la muerte neuronal dopaminérgica durante el desarrollo de la EP, es independiente de esas dos enzimas.

Por tanto, la neuroinflamación y el daño mitocondrial son dos procesos independientes que ocurren en la enfermedad de Parkinson. “Mediante técnicas de respirometría de alta resolución, pudimos demostrar también que es la inhibición de la actividad del complejo I mitocondrial el evento primario responsable del fracaso bioenergético y déficit de ATP (el combustible de la mayoría de los procesos celulares). Por tanto, “la secuencia de eventos que da lugar a la muerte neuronal dopaminérgica en la EP comienza por el daño mitocondrial, continúa con un proceso de daño neuronal, que sigue con la respuesta inflamatoria o neuroinflamación, y culmina en la muerte neuronal y pérdida de dopamina. A su vez, la muerte neuronal favorece el daño mitocondrial, entrando en un círculo vicioso crónico de estrés oxidativo que acelera la neurodegeneración”, explica Acuña.

Precisamente, la melatonina es capaz de prevenir todos esos procesos neurodegenerativos porque su acción principal es actuar dentro de la mitocondria, restableciendo la actividad del complejo I y la producción de ATP, neutralizando el estrés oxidativo y la neuroinflamación secundarios a la disfunción mitocondrial, previniendo la muerte neuronal.

La melatonina ha demostrado, una vez más, su capacidad neuroprotectora y su utilidad clínica debido a la especificidad de sus acciones para mantener la integridad de la función mitocondrial.

Referencia bibliográfica:

Mitochondrialimpairment and melatoninprotection in parkinsonianmice do notdepend of inducible or neuronal nitricoxidesynthases

A López, F Ortiz, C Doerrier, C Venegas, M Fernández-Ortiz, P Aranda, ME Díaz-Casado, B Fernández-Gil, E Barriocanal-Casado, G Escames, LC López, D Acuña-Castroviejo

PlosOne 2017; 12: e0183090. doi: 10.1371/journal.pone.0183090

Contacto: 

Darío Acuña Castroviejo
Catedrático de Fisiología de la Universidad de Granada
Teléfono: 958 24 15 72
Correo electrónico: dacuna@ugr.es

 


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