El jurado de los Nobel de este año ha considerado que los descubrimientos de los dos premiados con el Nobel de Fisiología o Medicina 2023 “han sido fundamentales para desarrollar vacunas eficaces de ARNm contra la covid-19 durante la pandemia que comenzó a principios de 2020”.

“Los revolucionarios descubrimientos de la bioquímica Katalin Karikó (Szolnok, Hungría 1955) y el inmunólogo Drew Weissman (Lexington, EE UU, 1959) han cambiado radicalmente nuestra comprensión del modo en que el ARNm interactúa con nuestro sistema inmunitario”, señala el comunicado de los Premios Nobel.

Los galardonados, ambos investigadores de la Universidad de Pensilvania (EE UU),“contribuyeron al ritmo sin precedentes de desarrollo de vacunas durante una de las mayores amenazas para la salud humana de los tiempos modernos”, añaden estas fuentes.

Karikó y Weissman ya fueron ganadores del Premio Princesa de Asturias de Investigación (2021) y del Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina (2022), donde también se reconoció su aportación al desarrollo de vacunas contra el coronavirus

Vacunas antes de la pandemia

La vacunación estimula la formación de una respuesta inmunitaria frente a un agente patógeno concreto. Esto da al cuerpo una ventaja en la lucha contra la enfermedad en caso de una exposición posterior. Desde hace tiempo existen vacunas basadas en virus muertos o debilitados, como las de la poliomielitis, el sarampión y la fiebre amarilla. En 1951, Max Theiler recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por desarrollar la vacuna contra la fiebre amarilla.

Métodos de producción de vacunas antes de la pandemia de la covid-19. / © The Nobel Committee for Physiology or Medicin. / Mattias Karlén.

Gracias a los avances de la biología molecular en las últimas décadas, se han desarrollado vacunas basadas en componentes virales individuales, en lugar de virus enteros. Partes del código genético viral, que suelen codificar proteínas que se encuentran en la superficie del virus, se utilizan para fabricar proteínas que estimulan la formación de anticuerpos bloqueadores del virus.

Ejemplos de ello son las vacunas contra el virus de la hepatitis B y el virus del papiloma humano. Otra posibilidad es trasladar partes del código genético viral a un virus portador inofensivo, un ‘vector’. Este método se utiliza en las vacunas contra el virus del Ébola. Cuando se inyectan vacunas vectoriales, la proteína vírica seleccionada se produce en nuestras células, estimulando una respuesta inmunitaria contra el virus objetivo.

ARNm: una idea prometedora

En nuestras células, la información genética codificada en el ADN se transfiere al ARN mensajero (ARNm), que se utiliza como molde para la producción de proteínas. En la década de 1980 se introdujeron métodos eficaces de producción de ARNm sin cultivo celular, denominados transcripción in vitro.

Este paso decisivo aceleró el desarrollo de las aplicaciones de la biología molecular en varios campos. También despegaron las ideas de utilizar las tecnologías de ARNm para vacunas y fines terapéuticos, pero aún quedaban obstáculos por superar.

El ARNm transcrito in vitro se consideraba inestable y difícil de administrar, lo que exigía el desarrollo de sofisticados sistemas lipídicos portadores para encapsular el ARNm. Además, provocaba reacciones inflamatorias. Por tanto, el entusiasmo por desarrollar la tecnología del ARNm con fines clínicos fue inicialmente limitado.

El gran avance

Karikó y Weissman observaron que las células dendríticas reconocen el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, lo que provoca su activación y la liberación de moléculas de señalización inflamatoria.

Se preguntaron por qué este ARNm era reconocido como extraño mientras que el procedente de células de mamífero no daba lugar a la misma reacción. Ambos investigadores se dieron cuenta de que algunas propiedades críticas debían distinguir los distintos tipos de ARN mensajero.

El ARN contiene cuatro bases, abreviadas A, U, G y C, que corresponden a A, T, G y C en el ADN, las letras del código genético. Karikó y Weissman sabían que las bases del ARN de células de mamíferos suelen estar químicamente modificadas, mientras que el ARNm transcrito in vitro no lo está.

Entonces, se cuestionaron si la ausencia de bases alteradas en el ARN transcrito in vitro podría explicar la reacción inflamatoria no deseada. Para investigarlo, produjeron diferentes variantes de ARNm, cada una con alteraciones químicas únicas en sus bases, que administraron a células dendríticas.

Los resultados fueron sorprendentes: la respuesta inflamatoria casi desaparecía cuando se incluían modificaciones en las bases del ARNm. Esto supuso un cambio de paradigma en nuestra comprensión de cómo las células reconocen y responden a diferentes formas de ARNm.

Karikó y Weissman comprendieron de inmediato que su descubrimiento tenía un profundo significado para el uso del ARNm como terapia. Estos resultados fundamentales se publicaron en 2005, quince años antes de la pandemia del coronavirus.

En estudios posteriores publicados en 2008 y 2010, los dos investigadores demostraron que la administración de ARNm generado con modificaciones de bases aumentaba notablemente la producción de proteínas en comparación con el ARNm no modificado. El efecto se debía a la menor activación de una enzima que regula la producción de proteínas. Gracias a sus descubrimientos de que las modificaciones de las bases reducían las respuestas inflamatorias y aumentaban la producción de proteínas, Karikó y Weissman habían eliminado obstáculos críticos en el camino hacia las aplicaciones clínicas del ARNm.

El ARNm contiene cuatro bases diferentes abreviadas: A, U, G y C. Los galardonados descubrieron que el ARNm con bases modificadas puede utilizarse para bloquear la activación de reacciones inflamatorias (secreción de moléculas señalizadoras) y aumentar la producción de proteínas cuando el ARNm se administra a las células. / © Comité Nobel de Fisiología o Medicina. / Mattias Karlén.

El verdadero potencial de las vacunas ARNm

El interés por la tecnología del ARNm empezó a repuntar y, en 2010, varias empresas trabajaban en el desarrollo del método. Se buscaban vacunas contra el virus del Zika y el MERS-CoV; este último está estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2.

Tras el brote de la pandemia de covid-19, se desarrollaron a una velocidad récord dos vacunas de ARNm modificado con bases que codificaban la proteína de superficie del SARS-CoV-2. Se notificaron efectos protectores de alrededor del 95 %, y ambas vacunas fueron aprobadas ya en diciembre de 2020.

La impresionante flexibilidad y rapidez con que pueden desarrollarse las vacunas de ARNm allanan el camino para utilizar la nueva plataforma también para vacunas contra otras enfermedades infecciosas. En el futuro, la tecnología también podrá utilizarse para administrar proteínas terapéuticas y tratar algunos tipos de cáncer.02