Nuevo modelo de ratón para estudiar los mecanismos de protección cognitiva en el alzhéimer

El alzhéimer es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la acumulación en el cerebro del péptido beta amiloide y de la proteína tau, fenómeno que está asociado con déficits en las conexiones neuronales y demencia. Sin embargo, recientemente se ha descrito un tipo de personas que, a pesar de la acumulación de estas moléculas, no desarrollan demencia: los llamados pacientes NDAN (del inglés, non-demented with Alzheimer’s disease neuropathology).

Un equipo coordinado por Marta Pascual, investigadora del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología, del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBNeuro) y del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), ha caracterizado un nuevo modelo de ratón de esta patología. Este proyecto cuenta con la participación de los investigadores de la Universidad Pablo de Olavide José María Delgado y Agnès Gruart.

Agnès Gruart y José María Delgado.

Los resultados, publicados en la revista Brain, permitirán analizar qué rasgos patológicos diferencian a los pacientes NDAN de los pacientes de alzhéimer, abriendo la posibilidad a nuevos abordajes terapéuticos para preservar la cognición en estos enfermos.

La estudiante de doctorado de la UB Eva Dávila-Bouziguet es la primera autora de este trabajo, en el que, además de la Universidad de Barcelona y la Universidad Pablo de Olavide, también han participado investigadores de la Universidad Pompeu Fabra y  del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM).

Una patología muy difícil de detectar

La patología NDAN es muy poco conocida y no está clara su prevalencia, dado que los pacientes no tienen una sintomatología definida. Además, tampoco sufren las alteraciones cognitivas habituales de los enfermos de alzhéimer, por lo que los casos son muy difíciles de detectar. De hecho, muchas veces los pacientes NDAN se encuentran mezclados con los individuos control en los estudios sobre el alzhéimer: “En la mayoría de los casos, se detecta que pertenecen al grupo NDAN cuando se hace un análisis de beta amiloide o de la hiperfosforilación de tau para la técnica de imagen PET (tomografía por emisión de positrones), o en el tejido obtenido de las autopsias de estos pacientes”, explica Marta Pascual, también profesora de la Facultad de Biología de la UB.

De izquierda a derecha, Eva Dávila-Bouziguet, Marta Pascual, Georgina Targa-Fabra y Arnau Casòliba-Melich.

Ante este reto, los investigadores han analizado un modelo de ratón transgénico en el que las placas de proteína beta amiloide y la proteína tau hiperfosforilada se acumulan en el cerebro de los animales, pero sin que se produzca en ellos los déficits cognitivos habituales del alzhéimer. “Hasta ahora solo se podía estudiar esta patología analizando el tejido humano procedente de autopsias de los pacientes, con las limitaciones que ello conlleva. Este modelo animal permitirá usar metodologías que es imposible emplear con tejido humano, como el trazado de conexiones o estudios de la fisiología de las sinapsis, así como hacer un análisis de la progresión de la patología desde su inicio”, destaca Marta Pascual.

Un nuevo punto de partida para estudiar la enfermedad

La gran dificultad, y uno de los aspectos más destacados de este trabajo, es que los investigadores han analizado el nuevo modelo animal abarcando una perspectiva muy amplia, desde los tejidos cerebrales hasta la respuesta cognitiva, con el objetivo de evaluar la similitud con la NDAN. “A nivel histológico, se analizan los diferentes tipos celulares del hipocampo, pero también su relación con el septum, región con la que establece conexiones muy relevantes. Además, también hemos estudiado la electrofisiología del hipocampo en animales despiertos y la cognición a través de varios test de aprendizaje”, detalla Marta Pascual. “Todo esto —continúa— nos ha permitido una caracterización muy exhaustiva que nos ha llevado a proponerlo como nuevo modelo para la NDAN”.

Según los investigadores, se trata de un “nuevo punto de partida” para estudiar las alteraciones cognitivas asociadas al alzhéimer y para entender cómo y por qué se altera la cognición en esta patología. “Si logramos entender por qué los pacientes NDAN muestran esa preservación cognitiva a pesar de la presencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares de tau, podremos incidir en esa resiliencia o provocarla en los pacientes de alzhéimer, mejorando así su calidad de vida de forma notable”, concluye Pascual.

Artículo de referencia:

Dávila-Bouziguet, E.; Casòliba-Melich, A.; Targa-Fabra, G.; Galera-López, L.; Ozaita, A.; Maldonado, R.; Ávila, J.; Delgado-García, J. M.; Gruart, A.; Soriano, E., y Pascual, M. «Functional protection in J20/VLW mice: a model of nondemented with Alzheimer’s disease neuropathology». Brain, agosto de 2021. Doi: https://doi.org/10.1093/brain/awab319