Científicos del Laboratorio singular de Biofabricación y (bio)impresión 3D (BioFabi3D) de la Universidad de Granada y del ibs.GRANADA han desarrollado un modelo tridimensional bioimpreso humano que recrea el microambiente tumoral del melanoma maligno, el tipo más letal de cáncer de piel. La investigación, publicada en la prestigiosa revista Biofabrication y patentada, demuestra que este modelo puede ser utilizado para identificar la resistencia de los pacientes a los tratamientos farmacológicos y para desarrollar terapias personalizadas frente al melanoma.

Los modelos de cáncer convencionales no reproducen con precisión el microambiente tumoral, lo que limita su utilidad en la investigación y el desarrollo de nuevos tratamientos. La bioimpresión 3D representa una herramienta excelente para superar estas limitaciones, ya que permite la generación de modelos complejos donde se incorporen todas las estructuras que dan lugar al tejido tumoral sin necesidad de utilizar animales de experimentación. Gracias a esta tecnología, los científicos de la UGR han logrado crear un modelo multicelular de melanoma maligno con las tres capas de la piel, que imita el nicho tumoral nativo del paciente.

Elena López Ruiz, Juan A. Marchal Corrales, Gema Jiménez González, Julia López de Andrés.

Este modelo bioimpreso está compuesto por células madre cancerígenas derivadas de paciente, y células sanas del entorno, encapsuladas en un hidrogel. Estas células madre tumorales son, no sólo las que dan origen a los tumores, sino también las responsables de la recaída tumoral, de la resistencia farmacológica y de la metástasis del tumor, por lo que es clave su incorporación en los modelos que se utilicen para cribar nuevos tratamientos efectivos contra el cáncer.

Modelo complejo con la estructura de la piel tumoral

El modelo creado replica la estructura de tres capas del melanoma maligno. Tal y como indica Julia López de Andrés, primera firmante del artículo, “para la capa superior se combinaron las células madre cancerígenas de melanoma maligno (de líneas celulares u obtenidas de pacientes) con queratinocitos humanos, mientras que en las capas intermedia e inferior se incorporaron fibroblastos, célula endoteliales y células madre mesenquimales, todas ellas específicas del tejido nativo. Como material para simular la matriz extracelular del tumor se utilizó una composición basada en colágeno, el componente más abundante del tejido de melanoma”.

Las células del hidrogel bioimpreso mostraron una alta proliferación y actividad metabólica, y remodelaron activamente su microambiente tumoral, de la misma manera que lo hacen en los tumores originales. Además, los hidrogeles bioimpresos de melanoma generados a partir de células de pacientes mostraron una respuesta diferente al fármaco vemurafenib en comparación con los cultivos celulares, permitiendo identificar qué pacientes van a ser más susceptibles o resistentes a una misma terapia. Gema Jiménez, otra de las investigadoras, indica que “el potencial de este modelo es su gran utilidad para el cribado de fármacos sin la necesidad de usar animales de experimentación”.

Esquema del trabajo llevado a cabo por el laboratorio en el que se combinaron dos biomateriales (agarosa y colágeno) con los diferentes tipos celulares del tumor.

Además, los investigadores generaron un modelo in vivo en ratones a partir de sus modelos 3D de melanoma. Demostraron que, al implantar esos modelos, se desarrollaron tumores subcutáneos que replicaban fielmente la dinámica y estructura histológica del tumor original, como una mayor vascularización, mantenimiento del estroma humano, e incluso la formación de estructuras tumorales tales como los nidos de melanocitos (células que dan el color de la piel) presentes en los pacientes con este tipo de tumor nativo.

Juan Antonio Marchal destaca que “la relevancia de este estudio radica en la capacidad del modelo 3D bioimpreso para reproducir con precisión el microambiente tumoral del melanoma maligno, lo que nos facilitará estudiar con mayor detalle cómo interactúan las células tumorales con su entorno, y lo más importante, es que se podrán identificar qué pacientes son más susceptibles o resistentes a un tratamiento determinado, permitiendo de este modo desarrollar tratamientos personalizados y más efectivos”.

El equipo de investigación pertenece al grupo “Terapias avanzadas: diferenciación, regeneración y cáncer” dirigido por Juan Antonio Marchal, que además forma parte del Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.Granada), y de la Unidad de Excelencia “MNat-Modeling nature: from nano to macro” de la Universidad de Granada. El trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III mediante un proyecto de desarrollo tecnológico en salud, por las Consejería de Universidad, Investigación e Innovación y la de Salud y Consumo, así como por la Cátedra Doctores Galera y Requena de Investigación en células madre cancerígenas de la UGR. Los resultados de esta investigación han dado lugar la publicación en la prestigiosa revista Biofabrication y el registro de la patente PCT/EP2023/052738.

Imágenes del modelo de melanoma maligno creado en el laboratorio.

Esta investigación representa un gran avance en la lucha contra el melanoma maligno, uno de los cánceres de piel más agresivos y difíciles de tratar, y que más aumenta en casos diagnosticados al año. Además, gracias a los resultados obtenidos, se abren nuevas posibilidades para mejorar la eficacia de los tratamientos, dirigir y personalizar las terapias antitumorales y, en última instancia, salvar vidas.

Referencia:

López de Andrés J, Ruiz-Toranzo M, Antich C, Chocarro-Wrona C, López-Ruíz E, Jiménez G, Marchal JA. ‘Biofabrication of a tri-layered 3D-bioprinted CSC-based malignant melanoma model for personalized cancer treatment’. Biofabrication. 2023 May 15;15(3). doi: 10.1088/1758-5090/ac8dc6.

Patente: PCT/EP2023/052738. Marchal JA, Jiménez G, López de Andrés J. “Biofabrication of a tri-layered 3D-bioprinted CSC-based malignant melanoma model”