Fuente: Santi Folch / Programa para la Formación de Monitores en Materia de Divulgación del Conocimiento.

¿Se desgastan los terminales neuronales con el uso? A esta pregunta pretende dar respuesta el equipo de investigadores del Instituto de Biomedicina de Sevilla, analizando los mecanismos moleculares que influyen en la neurodegeneración. De esta forma, averiguar si los terminales sujetos a una alta actividad son más vulnerables que los demás, o si disponen de una maquinaria que les proteja, son incógnitas que el grupo pretende desvelar. Rafael Fernández Chacón, responsable del proyecto, plantea la cuestión: «Un bólido de Fórmula 1 necesita que los mecánicos recambien las ruedas desgastadas tras varias vueltas al circuito. ¿Existen ‘mecánicos moleculares’ que restablecen la función de los terminales nerviosos perturbados por la actividad?”.

Tal y como indica el investigador, las sinapsis se definen como los puntos de contacto donde se produce la comunicación entre las neuronas. Hasta ellas llegan, por un lado, unas prolongaciones de estas células denominadas dendritas, que “se ramifican a la manera de un árbol” y constituyen la parte “receptora” de la conexión. Por el otro lado estarían las terminaciones del axón, otra prolongación de la neurona que conduce el impulso nervioso desde el cuerpo celular (soma), siendo la parte “emisora” del contacto.

En la comunicación de tipo químico (las sinapsis también pueden ser eléctricas), estas terminaciones emisoras producen unas vesículas cargadas de unas proteínas denominadas neurotransmisores, que transmiten información de una neurona a otra. “Al microscopio electrónico son como bolsitas de membrana que tienen dentro el neurotransmisor, y para que sea liberado la bolsita se fusiona con la membrana del propio terminal nervioso”, explica Fernández Chacón.

El fenómeno puede ocurrir miles de veces diariamente en terminales que se encuentran muy alejados del cuerpo de la neurona, “incluso metros”, indican los investigadores. Algunas células nerviosas pueden recibir hasta medio millón de impulsos nerviosos al día. Este alto nivel de actividad fue el motor inicial de la investigación. “Probablemente los terminales nerviosos dispongan de una maquinaria molecular que les permita mantener la función sináptica de forma prolongada en el tiempo, y además con autonomía del soma neuronal”, se planteó el grupo de científicos.

El estudio pretende demostrar la relación entre una proteína de las vesículas sinápticas denominada Cysteine String Protein-alfa (CSP-alfa), probablemente implicada en la recuperación y plegamiento de otras proteínas, con esta función de “mantenimiento” estructural. “Curiosamente, ratones modificados genéticamente que carecen de la CSP presentan una degeneración temprana de sus terminales nerviosos”, indica Fernández Chacón, exponiendo que “los animales nacen sanos, pero en menos de un mes experimentan un gran deterioro neuronal”.

Los expertos están analizando el mecanismo de este desgaste, realizando experiencias como el bloqueo de la actividad neuronal en cultivos neuronales procedentes de estos ratones sin proteína CSP de cara a comprobar su evolución. “Carecen de la proteína protectora, pero… ¿qué ocurrirá si usan menos sus conexiones nerviosas? O también, ¿hasta qué grado de actividad o cuánto tiempo puede proteger la CSP?”, se plantea Fernández Chacón.

De esta forma, el estudio se orienta ahora en profundizar en el mecanismo molecular de todos estos procesos, que apuntan a que “el deterioro se inicia en la sinapsis, afectando después hacia atrás al resto de la neurona”. Tal y como indica el equipo, “por eso trabajamos en un modelo para entender la neurodegeneración. Hemos inhibido la proteína pero… ¿Cómo se produce exactamente la degeneración, por qué? Visto al microscopio electrónico es como una planta que se seca. Hemos de identificar y observar las moléculas claves implicadas y averiguar qué hacen. El conocimiento de esos mecanismos será relevante para entender la neurodegeneración en enfermedades humanas”.

Proteínas que ayudan a otras

Recientemente, la generación y caracterización de una línea de ratones carentes de CSP ha revelado que esta proteína no es necesaria para el funcionamiento normal de la sinapsis, pero es imprescindible para el mantenimiento de la integridad funcional y estructural de los terminales nerviosos. De esta forma, el esclarecimiento del funcionamiento molecular de la proteína CSP resulta de gran trascendencia, y es uno de los objetivos del equipo encabezado por el doctor Fernández Chacón.

La proteína CSP es un co-chaperón. Es decir, una molécula implicada en el plegamiento de otras proteínas, ayudando en el proceso. Las proteínas chaperonas están presentes en todas las células, aunque no forman parte de la estructura primaria de las proteínas funcionales. Sólo se unen a ellas para ayudar en su plegamiento, ensamblaje y transporte celular a otra parte de la célula, donde realizarán su función. La correcta conformación tridimensional –plegamiento- de las proteínas es fundamental para su funcionamiento, y para que se logre pueden actuar a la vez varias chaperonas que trabajan coordinadas. La CSP sería una de ellas, asistiendo a las demás en el proceso. Una función que se ha demostrado vital para el mantenimiento estructural de la conexión sináptica y, a la larga, de la propia neurona.

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Grupo investigador dirigido por Rafael Fernández Chacón
Neuronas vistas por el microscopio electrónico

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