Identifican nuevas claves moleculares que podrían guiar el manejo clínico de la enfermedad de Erdheim–Chester

Investigadores del Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra (IPBLN), perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), han llevado a cabo un importante avance en la comprensión de la enfermedad de Erdheim–Chester (ECD), una histiocitosis muy rara que afecta a alrededor de 2.000 personas en el mundo.

Este trabajo, con la investigadora Juan de la Cierva, Miriam Cerván-Martín como primera autora, y bajo la dirección del profesor Javier Martín, se ha llevado a cabo en colaboración con centros de referencia en el estudio de esta enfermedad de Francia e Italia y ha sido publicado en la prestigiosa revista Leukemia. Esta investigación presenta por primera vez el análisis conjunto del metiloma y el transcriptoma de pacientes diagnosticados de ECD, dos capas de información molecular fundamentales para comprender las enfermedades complejas. Además, en este estudio se han integrado ambas capas ómicas con el objetivo de entender cómo la metilación del ADN modula la expresión génica en esta enfermedad.

Grupo del IPBLN dirigido por el profesor Javier Martín, responsable de la investigación.

Gracias a esta aproximación, se han podido identificar nuevas moléculas y vías de señalización implicadas en el desarrollo de la ECD, la mayoría de ellas relacionadas con la respuesta inmunitaria y los procesos tumorales. Entre los hallazgos más destacados, el estudio apunta a las células B y a la vía de señalización NF-κB como nuevos factores clave en la patogénesis de la enfermedad, abriendo así nuevas perspectivas para su manejo clínico.

Finalmente, el trabajo incluye un análisis de reposicionamiento de fármacos, que ha permitido identificar medicamentos ya aprobados para otras patologías y que podrían ser de interés en el contexto de la ECD. Este enfoque representa una vía prometedora para acelerar la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas y mejorar el abordaje clínico de esta enfermedad poco frecuente.

Procedimiento paso a paso

El equipo de investigadores obtuvo muestras de sangre periférica de 137 pacientes diagnosticados de ECD, procedentes de centros de referencia en Francia e Italia, junto con 410 controles sanos. Este amplio conjunto de muestras permitió realizar un análisis molecular detallado y representativo de la enfermedad.

En primer lugar, se llevó a cabo un análisis epigenético a escala genómica, mediante la evaluación de la metilación del ADN en más de 850.000 posiciones del genoma, con el objetivo de detectar diferencias en los patrones epigenéticos entre pacientes y controles.

De forma paralela, se realizó un análisis transcriptómico, que permitió cuantificar la expresión de más de 14.000 genes e identificar aquellos cuya actividad se encontraba alterada en los pacientes con ECD.

Posteriormente, ambos conjuntos de datos fueron integrados, lo que permitió identificar genes cuya expresión está influida por cambios epigenéticos en pacientes con ECD. Esta integración ofreció una visión más completa de los mecanismos moleculares implicados en la enfermedad.

Finalmente, se aplicó un análisis de reposicionamiento de fármacos, orientado a explorar medicamentos ya aprobados para otras patologías que pudieran actuar sobre las proteínas alteradas en ECD.

Relevancia e innovación

Este estudio representa un punto de inflexión en la investigación de la ECD. Es el primer trabajo que analiza y combina datos de metilación del ADN y expresión génica, una estrategia que ha permitido explorar cómo los mecanismos epigenéticos y transcriptómicos contribuyen al desarrollo de la enfermedad.

Gracias a este enfoque, se pudo identificar procesos biológicos y moléculas nunca antes asociadas a la ECD, lo que amplía de forma significativa el conocimiento sobre su origen y evolución. Los resultados también demuestran que las mutaciones somáticas más conocidas, como BRAFV600E, no explican por sí solas la complejidad de esta enfermedad, reforzando la idea de que la desregulación epigenética y los procesos inflamatorios son piezas clave de su fisiopatología.

Este trabajo revela, por primera vez, la implicación de las células B y de la vía de señalización NF-κB en la ECD, sugiriendo una interconexión entre los mecanismos neoplásicos y la inflamación crónica que caracteriza a esta enfermedad. Estos hallazgos no solo redefinen su marco molecular, sino que abren nuevas perspectivas para su manejo clínico.

Además, el estudio incorpora un análisis de reposicionamiento farmacológico, que ha permitido identificar fármacos ya aprobados, como fostamatinib, sulfasalazina y auranofin, con potencial para actuar sobre las rutas alteradas en la ECD. Aunque su uso deberá ser validado experimentalmente, esta aproximación acelera la posibilidad de trasladar el conocimiento molecular a la práctica clínica y sugiere nuevas estrategias para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Traslado al mundo real

Comprender mejor los mecanismos moleculares de la ECD es un paso esencial para mejorar el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de esta enfermedad rara. En un futuro, los hallazgos de este trabajo podrían ayudar a desarrollar biomarcadores que permitan detectar la enfermedad antes y a personalizar las terapias según el perfil molecular de cada paciente. Además, el uso de fármacos ya aprobados acelera la posibilidad de ofrecer nuevas opciones terapéuticas sin tener que desarrollar medicamentos desde cero.

Referencia:

Cerván-Martín M. et al. (2025). ‘Unraveling the molecular landscape of Erdheim–Chester disease: new insights from methylome and transcriptome integration’. Leukemia.