Un equipo de investigación de las universidades de Almería, Miguel Hernández de Alicante y Zaragoza, en colaboración con la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunidad Valenciana (FISABIO), ha caracterizado la proteína PADI4, responsable de un proceso que participa en la respuesta inmune en las células y que genera enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide. Se encuentra en multitud de células y tejidos del organismo y está implicada, además, en la proliferación de células cancerosas.

Los investigadores han confirmado por primera vez la presencia de la proteína PADI4 en el cáncer pancreático, de colon y de cerebro. Se han centrado en el estudio de sus propiedades biofísicas y en cómo actúa en diferentes condiciones de temperatura y pH. También han observado cómo actúa con distintas líneas celulares cancerosas. De esta forma, han identificado su presencia en diferentes localizaciones en el organismo y la han relacionado con otra proteína implicada en el desarrollo de tumores, y a la que impide realizar correctamente su función.

El objetivo del trabajo es conocer cómo es PADI4, cómo se comporta ante determinadas circunstancias, es decir, cómo actúa cuándo se activa o se inhibe, y con qué otras proteínas se relaciona. En el artículo ‘Biochemical and biophysical characterization of PADI4 supports its involvement in cancer’, publicado en la revista Archives of biochemistry and biophysics los investigadores presentan los análisis sobre las condiciones en las que PADI4 realiza su función de regulación de otras proteínas, entre las que se encuentra la conocida como p53, responsable de frenar el crecimiento de células cancerosas.

Los resultados con PADI4 abren nuevas vías para comprender, además, procesos inflamatorios y las respuestas del sistema inmunológico provocados por esta enzima o relacionados con ella.

La comunidad científica ya era conocedora de que PADI4 se expresa en una gran variedad de tipos de cáncer y que su presencia en sangre puede usarse para el diagnóstico de tumores. Sin embargo, los investigadores de este trabajo han confirmado por primera vez la existencia de esta proteína en el cáncer pancreático, de colon y de cerebro analizando y comparando sus niveles en diferentes líneas de células cancerosas.

Los expertos han realizado experimentos con diferentes técnicas en laboratorio en un estudio multidisciplinar. “Debíamos conocer en qué condiciones esta proteína es más estable, cuáles son sus funciones en el núcleo celular o en qué procesos podría inhibirse”, indica a la Fundación Descubre la investigadora de la Universidad de Almería Ana Cámara, autora del artículo.

La investigadora de la Universidad de Almería Ana Cámara, coautora del artículo.

Una de las conclusiones del estudio ha sido determinar el rango de pH en el que actúa la proteína o la temperatura en la que se modifica su estructura. “Hemos verificado que PADI4 mantiene una mayor estabilidad en un rango de 7-8 de pH. En otras condiciones, modifica su estructura y se pliega de manera diferente, lo que da lugar a cambios funcionales. Entonces, el sistema inmune la reconoce como extraña y provoca procesos inflamatorios, entre otras consecuencias”, concluye el investigador de la Universidad Miguel Hernández José Luis Neira, también autor del artículo.

Relaciones tóxicas

PADI4 es responsable de un proceso llamado citrulinación que participa en la respuesta inmune en las células. Consiste en la transformación del aminoácido arginina, involucrado en muchas actividades del sistema endocrino, en citrulina, otro aminoácido presente de forma natural en el ciclo de la urea, un proceso que elimina el exceso de nitrógeno del organismo. Al modificarse la arginina en citrulina se producen también cambios en el peso y la carga eléctrica de la proteína a la que PADI4 ha modificado, y en cómo se pliega, lo que afecta a su estructura y función. El sistema inmunitario actúa frente a estas proteínas citrulinadas generando enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide.

La familia a la que pertenece esta enzima son las PADI (peptidil arginina deiminasa) que intervienen en el desarrollo y la diferenciación celular y se encuentran habitualmente en el citoplasma de la célula. Sin embargo, PADI4 se localiza también en el núcleo y actúa en él. Es aquí también donde se la relaciona con otras proteínas regulando sus funciones.

Es el caso de p53, un supresor del cáncer, a quien PADI4 impide desarrollar su misión antitumoral. “Esta proteína responde ante el daño del genoma. Si hay una mutación, p53 reconoce que algo no está bien y frena el crecimiento y división de las células cancerosas. Sin embargo, PADI4 provoca que no realice su función y el cáncer siga proliferando”, añade la investigadora de FISABIO, Camino de Juan, coautora del artículo.

De izquierda a derecha: Salomé Araujo, José Luis Neira y Camino de Juan, investigadores responsables del estudio.

De las tres líneas celulares estudiadas, las del cáncer pancreático fueron las que mostraron menor expresión de PADI4, mientras que, en las otras dos, aunque el nivel de expresión era similar, se expresaba en localizaciones diferentes. Además, los investigadores han observado que p53 presenta una alta expresión en las células de colon mientras que, en las otras líneas, no. Los resultados sugieren que PADI4 está interfiriendo en la supresión de ciertos tumores, al no permitir a p53 cumplir su misión.

Los trabajos continúan para determinar más profundamente la acción de esta enzima y cómo podría utilizarse para revertir la proliferación de las células cancerosas.

Estos estudios han sido financiados por los proyectos ’Diseño de nuevos antibióticos basados en un sistema de fosforilación exclusivo de bacterias’, ‘Study of the mechanism underlying the tumorigenic capacity of the glioblastoma multiforme’ y ‘Estructura energética y simulación de conformaciones (parcialmente) desplegadas de las proteínas. Hacia modelos atómicos cuantitativos de la estabilidad de las proteínas’ del Ministerio de Ciencia e Innovación y ‘Biopsia Líquida Térmica (BLT): Aplicación clínica del análisis de curvas calorimétricas de suero como nuevo método de diagnóstico y seguimiento de patología digestiva tumoral) del Instituto Salud Carlos III y la Diputación General de Aragón.

Referencias

José L Neira, Salomé Araujo Abad, Ana Cámara Artigas, Bruno Rizzuti, Olga Abian, Ana Marcela Giudici, Adrián Velázquez Campoy y Camino de Juan Romero. ‘Biochemical and biophysical characterization of PADI4 supports its involvement in cancer’. Archives of biochemistry and biophysics. 2022.

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