Revelan un efecto paradójico en una diana terapéutica contra enfermedades asociadas a la edad

Un equipo de investigadores, encabezado por la Universidad Pablo de Olavide, ha identificado un mecanismo inflamatorio inesperado que ayuda a explicar cómo determinadas intervenciones dirigidas contra la inflamación podrían tener efectos contraproducentes si no tienen en cuenta la interacción entre distintas vías del sistema inmunitario.

El estudio, dirigido por el doctor Mario D. Cordero y publicado en la revista Science Advances bajo el título ‘NLRP3 haploinsufficiency unmasks a compensatory NLRP1-NLRP3 interaction that drives accelerated aging in mice’, demuestra que la reducción parcial del inflamasoma NLRP3, una diana terapéutica de gran interés en enfermedades relacionadas con la edad, puede desencadenar una respuesta compensatoria que acelera el envejecimiento en modelos animales.

El inflamasoma NLRP3 es un complejo proteico que actúa como sensor de peligro dentro de las células y participa en la activación de la respuesta inflamatoria. Su actividad descontrolada se ha relacionado con procesos de inflamación crónica y con enfermedades cardiovasculares, metabólicas y neurodegenerativas, como el Alzheimer. Por ello, se considera una de las principales dianas para el desarrollo de tratamientos antiinflamatorios.

Equipo investigador de Mario D. Cordero, en el centro de la imagen.

Sin embargo, el nuevo trabajo muestra que inhibir parcialmente NLRP3 no siempre reduce la inflamación como cabría esperar. En modelos de haploinsuficiencia —es decir, con una reducción parcial de la expresión de esta proteína—, los investigadores observaron que las células activan una respuesta compensatoria mediante la sobreexpresión de otro inflamasoma, NLRP1.

La investigación revela que NLRP1 y NLRP3 pueden interactuar directamente y formar un complejo híbrido NLRP1–NLRP3. Esta interacción activa de forma excesiva la respuesta inflamatoria, especialmente a través de moléculas como IL-18, y favorece un estado de inflamación crónica asociada al envejecimiento, conocido como inflammaging.

En los modelos animales estudiados, este proceso se tradujo en signos de envejecimiento acelerado, con deterioro físico progresivo, pérdida de masa corporal, alteraciones metabólicas, alopecia, cifosis, opacidad corneal y disminución de la fertilidad. También se observaron daños internos compatibles con inflamación sistémica, como esteatosis hepática e infiltración de macrófagos en el corazón.

«Durante los últimos años, la industria farmacéutica se ha centrado en el desarrollo de inhibidores específicos de NLRP3. Nuestro estudio viene a rediseñar las estrategias de inhibición de los inflamasomas desde un punto de vista más integrado, los inflamasomas no trabajan solos, por lo que deberíamos buscar estrategias más ambiciosas para evitar futuros efectos no deseados», declara Mario David Cordero.

Inhibición simultánea de NLRP1 y NLRP3

Uno de los aspectos más relevantes del estudio es que la inhibición simultánea de NLRP1 y NLRP3 redujo de forma más eficaz la inflamación y mejoró parámetros asociados al envejecimiento en los animales. Estos resultados sugieren que las futuras terapias antiinflamatorias podrían requerir estrategias más complejas que el bloqueo de una única diana molecular.

El hallazgo tiene implicaciones importantes para la medicina traslacional. Dado que NLRP3 se estudia como posible diana terapéutica en enfermedades asociadas a la edad, los autores advierten de la necesidad de evaluar cuidadosamente los efectos a largo plazo de su inhibición parcial, especialmente en patologías crónicas. En sistemas biológicos interconectados, bloquear una sola vía puede activar mecanismos compensatorios con consecuencias no deseadas.

En esta línea, el equipo investigador trabaja ya en el desarrollo de estrategias de inhibición dual dirigidas a varios inflamasomas. Según los autores, estos enfoques han demostrado hasta el momento alta eficiencia al prevenir complicaciones asociadas al inflammaging y pueden mejorar la seguridad de futuros tratamientos frente a enfermedades inflamatorias crónicas.

El trabajo abre nuevas líneas de investigación centradas en el estudio de las interacciones entre inflamasomas, hasta ahora considerados en gran medida como sistemas independientes. También plantea la necesidad de explorar con mayor profundidad el papel de NLRP1 en enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo patologías neurodegenerativas, cardiovasculares y metabólicas.

En conjunto, los resultados apuntan a una visión más compleja del sistema inflamatorio y subrayan la importancia de diseñar terapias que tengan en cuenta la plasticidad y la capacidad de compensación entre distintas vías inflamatorias.

La investigación se ha llevado a cabo en las universidades Pablo de Olavide, Sevilla, Newcastle, Texas Southwestern Medical Center, Texas y Glasgow, y en centros como el CABIMER, Instituto de Salud Carlos III, Center for Cooperative Research in Biosciences (CIC bioGUNE), cicCartuja y el Instituto de Química Física Blas Cabrera (IQF), por los siguientes investigadores e investigadoras: Inés Muela-Zarzuela, Elisabet Alcocer-Gómez, Juan M. Suarez-Rivero, Evon Low, Abbas Ishaq, Mikel Azkargorta, Amparo Luque-Sierra, Franz Martin, Félix Elortza, Antonio Astorga-Gamaza, Rosa Antón, Sofía Bali, Joaquín Tamargo-Azpilicueta, Alejandra Guerra-Castellano, Irene Díaz-Moreno, Lukasz A. Joachimiak, Javier Oroz, Jesús Ruiz-Cabello, Thomas von Zglinicki, Alberto Sanz y Mario D. Cordero.