Bioinformática para luchar frente a futuras pandemias bacterianas

El desarrollo de proyectos que relacionen los genes que porta una determinada bacteria frente a la virulencia demostrada por la misma es de gran interés para la biomedicina. Conscientes de ello, el grupo de investigación de la Universidad Pablo de Olavide ‘UPOBioinfo’ dirigido por Antonio J. Pérez Pulido, en colaboración con el grupo de ‘Enfermedades Infecciosas’ del Instituto de Biomedicina de Sevilla, estudia los genomas de estas bacterias con la idea de encontrar posibles dianas terapéuticas.

Y es que la lucha frente a las bacterias resistentes a los antibióticos es una batalla que actualmente está perdiendo el ser humano, debido principalmente al mal uso que se ha hecho de estos medicamentos, desde que Alexander Fleming descubriera la penicilina hace ya casi 100 años.

Los investigadores Antonio J. Pérez Pulido y Alejandro Rubio.

La organización Mundial de la Salud destacó en 2017 al grupo de bacterias ESKAPE como aquéllas patógenas para las que especialmente urge el desarrollo o descubrimiento de nuevos antibióticos. Este grupo está formado por bacterias multirresistentes (con resistencia a la mayoría de antibióticos que se usan actualmente en la práctica clínica) incluyendo especies como Acinetobacter baumannii, o Pseudomonas aeruginosa, con una alta incidencia en infecciones hospitalarias y una elevada morbilidad y mortalidad, o Klebsiella pneumoniae, que causa infecciones oportunistas y está diseminando a nivel mundial resistencias a los antibióticos carbapenémicos (antibióticos de amplio espectro, es decir, eficaces frente a muchos tipos de bacterias).

¿Por qué estudiar el genoma?

El genoma de cualquier organismo comprende las instrucciones moleculares necesarias para su funcionamiento y la transmisión a la descendencia. Pero además de portar las instrucciones para funcionar y transmitirse, el genoma actúa como archivo histórico de la evolución. Así, conocer la fisiología y estructura de las bacterias y los mecanismos de resistencia a los antibióticos hace posible identificar nuevas terapias farmacológicas y diseñar antibióticos específicos para suministrar tratamientos más certeros que combatan las infecciones producidas.

En esta línea, y empleando herramientas bioinformáticas, los resultados del trabajo de estos dos grupos de investigación tienen una doble repercusión. Por un lado, consultando bases de datos internacionales, facilita el etiquetado de nuevos genes y el descarte o reparación de aquéllos que contengan errores en dichas bases de datos. Y, por otro lado, desarrolla un protocolo de análisis de miles de genomas de bacterias, el cual permitirá la caracterización de genes diana para el desarrollo de vacunas u otras formas de lucha frente a las súperbacterias, que se perfilan como la nueva pandemia a la que la humanidad se puede enfrentar en un futuro cercano.

Antonio J. Pérez Pulido y Alejandro Rubio, miembros del grupo de investigación ‘UPOBioinfo’.

“Llevamos muchos años desarrollando una serie de herramientas bioinformáticas que permiten caracterizar fácilmente un genoma bacteriano, encontrando y definiendo los genes que presenta y que podrían ser responsables de su patogenicidad, lo que nos ha permitido estar preparados para analizar en la actualidad los miles de genomas que investigadores de todo el mundo ponen disponibles desde las bases de datos públicas”, explica Antonio Pérez Pulido, quien desarrolla sus investigaciones en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), centro mixto de la Universidad Pablo de Olavide, CSIC y Junta de Andalucía.

Uno de los primeros hallazgos al analizar esta pléyade de datos fue encontrar que los repositorios de genes y proteínas a veces contienen errores, principalmente debido a que no es posible analizar tal cantidad de datos al mismo ritmo que se generan. “Nos encontramos con genes muy ‘raros’ que resultaron ser secuencias CRISPR erróneamente etiquetadas, por lo que informamos a la base de datos para que fueran retirados o convenientemente etiquetados”, afirma el profesor Pérez Pulido.

El siguiente paso fue analizar miles de genomas de bacterias concretas para caracterizar el conjunto de genes diferentes que presentaban, encontrando desde 10 000 hasta 80 000 genes diferentes según la bacteria, siendo las bacterias que presentan más aquéllas que ‘toman prestados’ genes desde otras bacterias. Este tipo de análisis, para lo que utilizan superordenadores como el del C3UPO, les permitió analizar el pasado año todos los genes de la bacteria Helicobacter pylori, la cual aparece en el estómago de la mitad de la población mundial, y, este, mismo año, los genes de las bacterias Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae, aquéllas para las que urge encontrar nuevos antibióticos. Este último trabajo ha sido publicado en la revista más relevante de bioinformática a nivel mundial, Briefings in Bioinformatics.

En concreto, se han etiquetado los miles de genes presentes en miles de genomas de las bacterias mencionadas, y se ha estudiado su evolución dentro de la especie, analizando lo que se denomina presión de selección. De este modo, los hallazgos sugieren que la mayoría de genes cambian lentamente, pero un pequeño grupo de ellos parecen evolucionar de una manera muy rápida. Dentro de estos últimos, el grupo de investigación observó de nuevo la existencia de genes erróneos que habría que descartar. Pero otros muchos resultaron ser genes que codifican para proteínas de la superficie de la bacteria, a menudo implicados en la resistencia a antibióticos y la virulencia de la misma. “Esto podría explicarse por el hecho de ser proteínas que van a estar en contacto con el sistema inmunitario de la persona cuando están produciendo una infección, y por ello deben cambiar rápidamente para no ser detectadas, de forma análoga a lo que ocurre en la naturaleza con las gacelas que necesitan correr más que el león que quiere cazarlas, o adquirir otras estrategias de escape que les permitan librarse del depredador”, explica Antonio Pérez Pulido.

Referencias bibliográficas:

Rubio A, Jimenez J, Pérez-Pulido AJ. Assessment of selection pressure exerted on genes from complete pangenomes helps to improve the accuracy in the prediction of new genes. Brief Bioinform. 2022 Feb 2;. doi: 10.1093/bib/bbac010.

Rubio A, Pérez-Pulido AJ. Protein-Coding Genes of Helicobacter pylori Predominantly Present Purifying Selection though Many Membrane Proteins Suffer from Selection Pressure: A Proposal to Analyze Bacterial Pangenomes. Genes (Basel). 2021 Mar 6;12(3). doi: 10.3390/genes12030377.