Describen mecanismos implicados en hacer crónica la infección por el virus de la hepatitis C

La revista Plos One ha publicado un artículo del grupo de investigación de la Universidad de Cádiz que dirige el profesor Francisco García Cózar. En él, los científicos describen en células primarias (células de la sangre) cómo una proteína del virus de la Hepatitis C (HCV) determina la falta de respuesta del sistema inmunológico hacia dicho virus. Esto puede explicar que en el 80% de los casos la infección se cronifique, pudiendo derivar en cirrosis y /o hepatocarcinoma.

La importancia de este descubrimiento radica en que, al conocerse que el virus de la Hepatitis C utiliza una de sus proteínas para que el sistema inmune no responda, se podrá bloquear dicho proceso y lograr que el sistema inmunológico destruya el virus para evitar la hepatitis crónica.

La investigación se enmarca en el área de la tolerancia inmunológica, en la que el equipo de científicos cuenta con una larga trayectoria investigadora. “Durante el desarrollo de nuestras defensas, cada linfocito (células del sistema inmune) desarrolla al azar un receptor en su superficie, que encaja con un antígeno (cualquier sustancia que puede ser reconocida por el sistema inmune). De ese modo, tenemos receptores para todas las estructuras posibles, incluyendo algunas que son propias (autoantígenos)”, explica a la Fundación Descubre el responsable de la investigación.

Cuando un linfocito encuentra el antígeno que encaja con su receptor, empieza a dividirse generando un clon para destruir el antígeno. Algunos antígenos pertenecen al propio organismo y deben ser preservados, pues de lo contrario se desarrollan enfermedades autoinmunes. Esto es la tolerancia inmunológica, que puede definirse como la ausencia específica de respuesta del sistema inmune frente a autoantígenos.

“En general, siempre hemos investigado la tolerancia intentando inducirla para evitar enfermedades autoinmunes o el rechazo a trasplantes. Ahora pensamos que también puede ser aprovechada por los patógenos para que se les tolere a ellos, dando lugar a infecciones crónicas”, indica el profesor García Cózar.

El virus de la Hepatitis C

En ensayos anteriores el grupo de la Universidad de Cádiz había identificado que la molécula NFAT estaba implicada, cuando se activa en solitario, en los mecanismos que permiten tolerar los autoantígenos. Por otra parte, un equipo de científicos del Instituto Karolinska de Estocolmo comunicó que la proteína de la cápside del virus de la Hepatitis C era capaz de activar NFAT. La cápisde es una estructura proteica, una cubierta protectora, en cuyo interior se encuentra el material genético del virus.

“En ese momento nos dimos cuenta de que esa proteína del virus HCV estaba implicada en la ‘no respuesta’ del sistema inmune y planteamos la hipótesis de que la proteína activa la molécula NFAT como un mecanismo de evasión del virus, para inducir la tolerancia inmunológica”. De un modo más concreto, los científicos gaditanos describieron en 2007 que la cápside del virus de la Hepatitis C, llamada core, induce un mecanismo de tolerancia inmunológica denominado anergia. Se trata de un proceso que consiste en ‘parar funcionalmente’ a los linfocitos, lo cual podría explicar por qué los linfocitos de muchos pacientes infectados por HCV no pueden eliminar el virus. Más adelante, en 2011, demostraron que las células que tienen dentro la proteína vírica, no solo no responden (anergia), sino que son capaz de bloquear la respuesta de otros linfocitos. Estas demostraciones se hicieron en células tumorales, con las que resulta más fácil trabajar.

Experimentos en células no tumorales

Una de las novedades del ensayo descrito en el artículo que acaban de publicar, es que por primera vez se han realizado estos experimentos con células de la sangre (células primarias no tumorales), demostrando no solo que no responden y que pueden bloquear otros linfocitos, sino que además una única proteína viral (la cápside del virus de la hepatitis C) era capaz de provocar un fenotipo de células “exhausted” (agotadas), que son típicas de las infecciones crónicas y de los tumores. De este modo se explica por qué el sistema inmune no es capaz de eliminar el virus desarrollando una infección crónica.

Para introducir la proteína del virus de la Hepatitis C en células de la sangre han utilizado como vector un lentivirus derivado del virus del SIDA (VIH). Los lentivirus son un tipo de retrovirus que deben su nombre al hecho de que tardan mucho tiempo en desarrollar la enfermedad, de ahí el término “lentos”. Los retrovirus en general, al entrar en la célula, generan un ADN copia de su ARN (lo contrario de lo que hacemos los humanos) e integran esa información en el genoma de la célula infectada.

Los investigadores de la UCA han introducido la información correspondiente a la proteína de la cápside de la Hepatitis C sustituyendo el genoma del VIH, por lo que las células infectadas por este virus recombinante expresarán esta proteína en vez de proteínas del VIH.

El ensayo se realizó en varios pasos: “Sustituimos el genoma del lentivirus por el gen que codifica para la proteína del virus de la Hepatitis C, seguida de una proteína que emite fluorescencia verde (GFP o Green Fluorescent Protein). Por otro lado, obtuvimos linfocitos humanos de biobanco, que infectamos con los lentivirus generados. Las células que de este modo expresan la proteína de la cápside de HCV y que podemos seguir por emitir fluorescencia verde, mandaban a su membrana una serie de moléculas inhibidoras y eran capaces de suprimir a otra célula que tenían al lado, que no podían dividirse a pesar de que su receptor para el antígeno estaba siendo estimulado”, explica el responsable del estudio.

Referencia bibliográfica:

CD4+ Primary T Cells Expressing HCV-Core Protein Upregulate Foxp3 and IL-10, Suppressing CD4 and CD8 T Cells. Cecilia Fernandez-Ponce, Margarita Dominguez-Villar, Enrique Aguado, Francisco Garcia-Cozar. Published: January 20, 2014. DOI: 10.1371/journal.pone.0085191

Imágenes:

Equipo de investigación

http://www.flickr.com/photos/fundaciondescubre/12454514103/

La figura muestra la expresión de HCV-core (en rojo) en celulas T de pacientes infectados crónicamente con HCV y con núcleo teñido en azul.

http://www.flickr.com/photos/fundaciondescubre/12454858644/

Más información:

FUNDACIÓN DESCUBRE