Un equipo de investigación liderado por el grupo ‘Arquitectura y Dinámica Nuclear’ del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo de Sevilla (CSIC – UPO – Junta de Andalucía) junto con colaboradores de la Universidad de Yale (Connecticut, Estados Unidos), ha revelado un mecanismo celular que permite a las células optimizar la eliminación de proteínas mal plegadas en situaciones de estrés. Este avance, que facilita el mantenimiento de la salud y el funcionamiento celular, ha sido publicado en la revista iScience y representa un paso significativo en el campo de la biología celular y la investigación de enfermedades degenerativas.

El estudio, realizado en la levadura Schizosaccharomyces pombe como organismo modelo y dirigido por los profesores del área de Genética de la Universidad Pablo de Olavide Silvia Salas Pino y Rafael R. Daga, en colaboración con el equipo del profesor Mark Hochstrasser en Yale, muestra cómo las células son capaces de adaptarse a condiciones de estrés, como el calor, activando un sistema de ensamblaje rápido de proteasomas, complejos encargados de descomponer y eliminar las proteínas defectuosas, lo cual es esencial para prevenir la acumulación de «basura celular» y evitar la toxicidad asociada que podría comprometer la supervivencia celular.

Esquema explicativo del funcionamiento de las mutaciones de las proteínas.

Las proteínas deben mantener una estructura tridimensional específica para desempeñar sus funciones en las células. Sin embargo, bajo condiciones de estrés o con el envejecimiento, estas proteínas pueden perder su estructura y generar proteínas defectuosas que, si no son adecuadamente eliminadas, se acumulan en las células en forma de agregados tóxicos. Este proceso, conocido como proteotoxicidad, está relacionado con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson.

Los autores de este estudio describen que el desplegado de las proteínas inducido por estrés térmico activa una respuesta celular que desencadena un incremento general de la actividad del proteasoma, promoviendo el rápido ensamblaje de nuevos proteasomas a partir de bloques más pequeños que están preensamblados y disponibles en las células. Esto permite que el sistema responda eficazmente y evite la acumulación de proteínas mal plegadas. Las células también reponen estas subunidades para asegurar que el sistema de degradación esté siempre listo ante futuros episodios de estrés, manteniendo el sistema de defensa preparado.

“Cuando interferimos en estas rutas de ensamblaje del proteasoma mediante mutaciones, las células empiezan a acumular agregados proteicos, un proceso que afecta de manera grave su crecimiento y las asemeja a células envejecidas. Éstas pueden utilizarse como biosensores en la búsqueda de nuevos fármacos que prevengan la agregación proteica”, explican Silvia Salas y Rafael R. Daga, profesores e investigadores de la UPO.

Un avance hacia nuevas aplicaciones y terapias

Este estudio no solo representa un avance en la comprensión de la proteostasis o equilibrio de proteínas en las células, sino que también ha permitido el desarrollo de una plataforma de escrutinio de nuevos fármacos que se oferta actualmente como servicio UPO-Tec en la Universidad Pablo de Olavide, y que se desarrolla en la Plataforma Robotizada de Interacciones Celulares del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo con el apoyo del proyecto de excelencia María de Maeztu concedido al CABD, con el objetivo de identificar y evaluar terapias que prevengan la acumulación de proteínas defectuosas y promuevan la salud celular.

El trabajo ha sido desarrollado en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad Pablo de Olavide y Junta de Andalucía, y sus autores son Gabriel Ruiz Romero (egresado del Grado de Biotecnología de la UPO), Mª Dolores Berdún Reina (egresada del Grado de Biotecnología de la UPO), Mark Hochstrasser (Profesor Yale U., EE.UU.) y los profesores del Área de Genética de la UPO Silvia Salas Pino y Rafael Rodríguez Daga.

Referencia: 

Ruiz-Romero, G., Berdún, M.D., Hochstrasser, M., Salas-Pino, S., Daga, R.R., ‘Limiting 20S proteasome assembly leads to unbalanced nucleo-cytoplasmic distribution of 26S/30S proteasomes and chronic proteotoxicity in fission yeast’, iSCIENCE (2024)