Descubren nuevos mecanismos moleculares para mejorar el diagnóstico de los pacientes con linfoma

El linfoma es un tipo de cáncer que afecta a células del sistema inmunitario denominadas linfocitos. A diferencia de las leucemias, que también se producen mediante tumores en las células sanguíneas, los linfomas generan tumores sólidos que se manifiestan en el sistema linfático. Según la Sociedad Española de Oncología Médica, se diagnostican más de diez mil nuevos casos de linfoma en España, siendo el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) el subtipo más frecuente y uno de los de peor pronóstico. El LDCBG puede afectar a las personas de cualquier edad, pero generalmente ocurre en mayores. Se trata de uno de los linfomas más agresivos y de peor pronóstico. Alrededor del 35-45 % de los pacientes no sobreviven cinco años después de su diagnóstico.

Ahora un equipo de investigadores de la Universidad de Granada ha identificado nuevas mutaciones relacionadas con este linfoma que ayudan a entender mejor cómo se producen estos tumores. El estudio, en el que han participado el Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.GRANADA) y el Centro Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (Genyo), lo ha realizado el equipo del profesor de la UGR Pedro Medina Vico, catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, y ha tenido como primera autora a la investigadora Marisol Benítez Cantos, junto con Marta Cuadros, catedrática del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular III e Inmunología.

La investigación puede ayudar además a mejorar el diagnóstico de la enfermedad.

Los investigadores han analizado datos genéticos de más de 1.500 pacientes de LDCBG, en busca de información que pueda estar relacionada con la enfermedad. Gracias a ello, han conseguido observar un enriquecimiento de mutaciones en regiones específicas del ADN llamadas “señales de corte y de empalme”. Los genes humanos tienen almacenada la información de una manera un tanto particular. Esto se debe a que la codifican de forma fragmentada, ya que existen regiones que no se deben leer y han de cortarse y eliminarse para que se pueda generar un producto adecuado. Si no se realizan estos cortes y empalmes de información de manera precisa, no se crean productos funcionales, lo que puede promover el cáncer.

El equipo también ha descubierto que los linfocitos son especialmente vulnerables a estas mutaciones en las señales de corte y de empalme. Esto se debe a que en las células inmunes existe un proceso llamado hipermutación somática, la cual genera una serie de mutaciones controladas dirigidas a secuencias específicas de ADN en los genes de anticuerpos para mejorar la eficiencia de los mismos. Estas secuencias de ADN específicas objetivo y las secuencias de señales de corte y de empalme se parecen, por lo que si la hipermutación somática se realiza mal, puede generar mutaciones indeseadas que alteran la función de genes importantes para el desarrollo de linfomas.

La investigación, además de arrojar luz sobre la biología del linfoma y cómo se inicia a partir de linfocitos normales, puede ayudar a mejorar el diagnóstico de la enfermedad. Esto es debido a que genes importantes para la clasificación diagnóstica y pronóstica de linfomas tales como CD79B, SGK1, ETV6 o PIM1 sufren mutaciones recurrentes en las señales de corte y de empalme que en otros estudios previos habían pasado desapercibidas. Además, el hallazgo de enriquecimiento de mutaciones en las señales de corte y de empalme podría abrir nuevas vías terapéuticas, dado que recientemente la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el uso de capmatinib para determinados tumores con mutaciones en señales de corte y de empalme.

Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Asociación Española de Investigación contra el Cáncer, la Junta de Andalucía y el Aula de Investigación contra la Leucemia Infantil ‘Héroes contra la Leucemia’.

Referencia:

Benitez-Cantos, M.S., Cano, C., Cuadros, M. et al. ‘Activation-induced cytidine deaminase causes recurrent splicing mutations in diffuse large B-cell lymphoma’. Mol Cancer 23, 42 (2024).