Diseñan de una terapia oral contra la hiperoxaluria primaria, una enfermedad rara renal

Los investigadores del Departamento de Química Inorgánica y Orgánica de la Universidad de Jaén (UJA), Sofía Salido Ruiz y Justo Cobo Domingo, han compartido los últimos avances de su proyecto de investigación enfocado en el desarrollo de un tratamiento oral más eficaz y accesible para combatir la hiperoxaluria primaria. En una entrevista concedida al programa «Campus: panel de expertos y expertas», dirigido y presentado por Julio Ángel Olivares Merino en UniRadio Jaén, los científicos explicaron el desafío bioquímico que supone esta enfermedad rara renal y el impacto de su trabajo en la comunidad científica internacional.

Un reto genético y pediátrico

La hiperoxaluria primaria es un trastorno de origen genético caracterizado por una disfunción enzimática en el hígado que desencadena una sobreproducción masiva de oxalato, un metabolito que el cuerpo humano no puede degradar. Al pasar al riñón en su forma soluble, este compuesto precipita con el calcio generando cálculos renales recurrentes que obstruyen y destruyen el órgano de forma prematura, manifestándose de manera dramática desde los primeros meses de vida.

La hiperoxaluria primaria es un trastorno de origen genético caracterizado por una disfunción enzimática en el hígado que desencadena una sobreproducción masiva de oxalato, un metabolito que el cuerpo humano no puede degradar.

Justo Cobo Domingo aclaró la gravedad de este escenario y el alcance multisistémico de la patología: «La hiperoxaluria primaria se desarrolla desde el nacimiento. El problema es que se está sobreproduciendo oxalato y cada vez las piedras se van haciendo más grandes, de forma que se obstruye todo lo que es el funcionamiento del riñón y al final, con poquitos años tienes que trasplantarlo. El problema del trasplante es que suele ser trasplante de hígado y riñón, porque donde se sintetiza el oxalato es en el hígado. Existen en otros tejidos depósitos de oxalato cálcico, en retina, en hueso… lo más inmediato es el deterioro del riñón «.

El valor de la alternativa sintética: accesibilidad y coste

Hasta hace poco tiempo, las únicas herramientas disponibles eran tratamientos conservativos basados en la ingesta masiva y constante de agua durante las 24 horas del día. Aunque recientemente se han aprobado innovadoras terapias de biotecnología basadas en silenciadores de ARN mensajero que bloquean la expresión del gen defectuoso, su elevadísimo coste económico —cercano al medio millón de dólares anuales por paciente — las vuelve inaccesibles para los países en vías de desarrollo.

Frente a esto, el equipo de la UJA trabaja en una alternativa farmacéutica clásica y de bajo coste: la síntesis de pequeñas moléculas capaces de inhibir la enzima lactato deshidrogenasa, bloqueando la ruta metabólica justo antes de que se genere el oxalato.

Los investigadores Sofía Salido Ruiz y Justo Cobo Domingo, junto a Julio Ángel Olivares Merino.

Sofía Salido Ruiz detalló la estrategia del grupo y la importancia de la perseverancia científica: «Una de esas terapias podía ser sintetizar compuestos que tuvieran la capacidad de inhibir la enzima que genera el oxalato. Nosotros lo único que sabemos, somos químicos orgánicos, lo único que sabemos hacer en el laboratorio es la molécula. Hemos sintetizado del orden de trescientos, cuatrocientos, quinientos compuestos … Lo que hemos aprendido es que realmente el éxito del tratamiento de una enfermedad está en que haya gente trabajando para encontrar una solución, porque si pierdes la esperanza… es cuando ya está todo perdido «.

Sinergias internacionales y técnicas computacionales

El proyecto, concebido de manera multidisciplinar, se nutre de una red cooperativa estrecha que incluye colaboraciones con un grupo de química farmacéutica de la Universidad de Granada, expertos de la Universidad de La Laguna —pioneros en la lucha contra esta patología endémica en Canarias — así como equipos médicos de Madrid, Italia y los Países Bajos. Para acelerar la selección de moléculas prometedoras antes de pasar a la fase celular o animal, los investigadores de la UJA aplican técnicas informáticas avanzadas basadas en modelos computacionales e Inteligencia Artificial.

Justo Cobo describió metodologías como el docking o posicionamiento molecular tridimensional. «Una de las técnicas que se lleva utilizando desde los años setenta es una técnica que se llama Docking o posicionamiento de las moléculas en el sitio activo o en la zona de donde la enzima hace su función. Una vez que tienes la estructura tridimensional y conoces el centro activo, lo que haces es ver si tu molécula se ubica ahí. Nuestra idea es, como cuando llegabas y echabas silicona en la cerradura, evitar que esa llave entre en la cerradura y entonces pueda hacer esa función que no queremos que haga. La dificultad está en que también hay que buscar selectividad. Tenemos muchísimas enzimas en el organismo y tú tienes que encontrar que esta molécula interaccione con esa enzima y no interaccione con las demás «.

Por su parte, Sofía Salido subrayó que la investigación, que ha tenido participado en el Congreso Internacional de Hiperoxaluria celebrado en Praga, busca también la detección precoz mediante el establecimiento de protocolos rápidos en hospitales, impidiendo que el diagnóstico tarde en llegar. Respecto a la continuidad de la investigación de cara a la finalización de este tramo del proyecto, Salido destacó que un proyecto de este tipo no termina nunca. «Lo que tenemos es una idea mucho mejor de cómo va y va dirigiendo hasta que ya tienes una prueba de concepto… En septiembre empezaremos a redactar el proyecto que puede ser continuación de lo que estaba comentando».

Con este esfuerzo continuo, el grupo de investigación de la Universidad de Jaén busca no solo aportar una contribución significativa a la ciencia fundamental, sino transferir en el futuro una respuesta farmacológica real, accesible y humana frente a la fragilidad de las patologías huérfanas.