El trastorno depresivo mayor o depresión es uno de los trastornos mentales más extendidos en la actualidad en todo el mundo, y afecta en mayor medida a mujeres (5.1%) que a hombres (3.6%), según un informe publicado por la Organización Mundial de la Salud.

El grupo de investigación dirigido por Zaida Díaz Cabiale, catedrática de Fisiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga, ha publicado, recientemente, un artículo centrado en este trastorno mental: tal y como introducen el estudio, a nivel clínico, la depresión posee un amplio abanico de síntomas entre los que destacan los sentimientos de desesperanza y culpa exacerbada, la anhedonia o incapacidad de experimentar placer, y las alteraciones cognitivas y síntomas físicos dolorosos que, en conjunto, implican un gran sufrimiento a quien la padece y puede derivar en pensamientos e intentos suicidas.

Este trabajo pone de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevos fármacos con mayor efectividad contra la depresión, además de prestar una especial atención a su eficacia en mujeres.

Desde una perspectiva farmacológica, los antidepresivos son los tratamientos más empleados para aliviar los síntomas de la depresión, los cuales  actúan, fundamentalmente, regulando los niveles de serotonina y/o noradrenalina en el cerebro y restaurando la transmisión normal de estas sustancias entre las neuronas que las emplean para comunicarse. “Por desgracia, estas terapias tienen importantes limitaciones. Una de las más significativas es que, en casi un 50% de pacientes, los tratamientos farmacológicos no son efectivos. Por ello, resulta evidente la necesidad de desarrollar nuevos fármacos con mayor efectividad contra la depresión, además de prestar una especial atención a su eficacia en mujeres”, expone Antonio Flores-Burgess, integrante del estudio e investigador del Departamento de Fisiología Humana de la UMA.

Las terapias de potenciación: GAL (1-15) y Fluoxetina

Para ofrecer una solución a las limitaciones de los antidepresivos, las conocidas como “terapias de potenciación” se basan en la combinación de estos fármacos con otros que potencian su efecto. En este contexto, los investigadores de la Universidad de Málaga han llevado a cabo un estudio donde demuestran la efectividad de una nueva terapia de potenciación en un modelo animal inducible de depresión, la rata bulbectomizada.

“Esta terapia se basa en la combinación farmacológica de un neuropéptido derivado de la Galanina, GAL (1-15), junto con uno de los antidepresivos más usados en clínica, la Fluoxetina (principio activo del fármaco Prozac)”, expone Antonio Flores-Burgess. Para profundizar en este concepto, el investigador señala que los neuropéptidos, como la Galanina, son moléculas endógenas de naturaleza proteica que participan en un amplio abanico de funciones, entre las que se incluyen la de neurotransmisor, al igual que la serotonina o la dopamina. De igual modo, también funcionan como neuromoduladores y/o neurohormonas, de manera que pueden regular los efectos de otro tipo de sustancias mediante diferentes mecanismos de acción; por ejemplo, mediante la interacción de receptores a nivel de las membranas neuronales.

Resultados conductuales y receptores

“En este artículo se muestra como la administración de GAL (1-15) junto con Fluoxetina es capaz de revertir la conducta anhedónica, característica de los animales bulbectomizados, en la prueba del test de preferencia por sacarosa, mientras que la Fluoxetina sola no produce efectos en esta prueba. En otra prueba de conducta, el test de natación forzada, empleada para evaluar la conducta de desesperanza en roedores, se observa que, si bien la Fluoxetina sí consigue tener un efecto antidepresivo, la combinación con GAL(1-15) es capaz de duplicarlo”, matiza el investigador.

Además de estos resultados relativos a la conducta, en la investigación se han analizado muestras de sangre de los animales tratados con esta combinación de GAL (1-15) + Fluoxetina, y se ha observado una evidente reducción de los niveles de corticosterona (cortisol en humanos), la hormona del estrés, que solo se ha conseguido con esta mezcla concreta. “Este último resultado es de especial relevancia, ya que la desregulación de los sistemas biológicos que participan en la respuesta al estrés es un factor que algunos autores asocian con la resistencia a los antidepresivos en pacientes con depresión”, añade Flores-Burgess.

Asimismo, los investigadores han comprobado que la interacción de GAL (1-15) y Fluoxetina se da también a nivel de receptores. Esto significa que, en una región del hipocampo dorsal de estos animales analizados, se observa un incremento en el número de receptores, en comparación con los animales tratados solo con Fluoxetina, así como en la síntesis de ARN mensajero del receptor 5HT1A, un receptor clave para la medicación de los efectos antidepresivos de la Fluoxetina.

Autorradiogramas representativos donde se muestra el incremento de Bmax (B) y de los niveles de ARNm (D) en el giro dentado del hipocampo dorsal de animales bulbectomizados, tratados con GAL (1-15)+FLX, en comparación con animales tratados solamente con Fluoxetina(A y C). Imagen modificada, extraída del artículo de investigación (Flores-Burgess et al., 2021).

Implicaciones futuras

“Estos resultados refuerzan los obtenidos en trabajos anteriores donde ya se demostró que las interacciones entre el neuropéptido GAL(1-15) y la Fluoxetina se extendían no solo al ámbito conductual sino también a nivel de receptores cerebrales que son sensibles a la serotonina”, incide Floress-Burges. Además, el investigador apunta a las repercusiones futuras de estos hallazgos: “Abren la posibilidad de que la combinación de GAL (1-15) junto con Fluoxetina actúa a través de mecanismos moleculares complementarios a los del antidepresivo, mediante los cuales, además de potenciar sus efectivos, consiga ser eficaz en los casos en los que se muestra resistencia a la Fluoxetina”, concluye.

Referencia bibliográfica:

Flores-Burgess, A.; Millón, C.; Gago, B.; García-Durán, L.; Cantero-García, N;, Puigcerver-Martinez, A.; Narváez, J. A.; Fuxe, K.; Santín, L. & Díaz-Cabiale, Z. (2021). “Galanin (1-15) Enhances the Behavioral Effects of Fluoxetine in the Olfactory Bulbectomy Rat, Suggesting a New Augmentation Strategy in Depression”. International Journal of Neuropsychopharmacology: https://doi.org/10.1093/ijnp/pyab089