El grupo de investigación de Veit Goder acaba de publicar un estudio en el que han descubierto una nueva ruta metabólica de degradación de las proteínas ancladas a membrana a través de GPI (glicosilfosfatidilinositol). El hallazgo, que ha sido publicado en la revista Current Biology, es fruto de un trabajo científico realizado a partir de un proyecto de investigación iniciado hace más de tres años.

Las proteínas ancladas a GPI (PA-GPI) tienen una función muy importante en procesos celulares de señalización, embriogénesis, respuesta inmune, homeostasis celular, etc. Por esta razón, los defectos en la biosíntesis, el tráfico y el control de la calidad de PA-GPI pueden causar muchas patologías humanas: trastornos neurodegenerativos causados por priones, epilepsia, cáncer de mamas, alteraciones del desarrollo cognitivo, dismorfismo facial, procesos de infección parasitaria, viral, etc. Por tanto, el estudio sobre las funciones fisiopatológicas de las PA-GPI permite ampliar el conocimiento sobre estas enfermedades.

El profesor Veit Goder y responsable del grupo homónimo de investigación y la investigadora Leticia Lemus.

Dicho proyecto de investigación se ha desarrollado en su gran mayoría en el laboratorio del profesor Veit Goder, en el departamento de Genética en la Facultad de Biología y en los Servicios de Microscopía de CITIUS, utilizando como organismo modelo la levadura Saccharomyces cerevisiae y la proteína Gas1 que es una PA-GPI abundante en este microrganismo. El control de su plegamiento depende principalmente de los mecanismos de control de la calidad post-retículo endoplasmático (RE) que son poco conocidos. En su conformación nativa Gas1 es transportada a la superficie celular, que es su destino final en la célula. En cambio, Gas1*, una versión mal plegada de Gas1 es transportada a la vacuola/lisosoma para su degradación. Esta ruta y los mecanismos celulares a través del cuales ocurre el reconocimiento y la eliminación de las PA-GPI mal plegadas son un tema de intensa investigación que en la actualidad aún contiene muchas preguntas por responder.

La investigadora Leticia Lemus, miembro del grupo y líder en este proyecto, diseñó, en colaboración con el grupo de la profesora Maya Schuldiner en el Instituto de Ciencias Weizmann, un cribado de alto rendimiento (High Throughput Screening, HTS) que comprendía a casi todo el genoma de la levadura para de esta forma identificar los componentes moleculares que participan en esta ruta metabólica.

Los resultados revelaron que el control de la calidad de las PA-GPI está relacionado con un nuevo tipo de microautofagia que no había sido descrito con anterioridad, donde además están involucrados los componentes de clasificación endosomal necesarios para la maquinaria de transporte (ESCRT, endosomal sorting complexes required for transport) hacia la vacuola/lisosoma.

Los novedosos resultados obtenidos en este proyecto han despertado un gran interés en la comunidad científica internacional, de modo que otras dos revistas de alto impacto se han interesado por publicar y comentar los hallazgos del grupo, exponiendo las importantes perspectivas para nuevos conocimientos futuros sobre este tema de investigación.

Adicionalmente, el modelo de trabajo, dado el novedoso descubrimiento y su relevante importancia, fue seleccionado para la portada de la revista Autophagy en su reciente edición del mes de enero del año 2022. En la actualidad el grupo sigue desarrollando proyectos para elucidar y desentrañar los procesos moleculares del control de la calidad de las GPI-APs.

Referencia bibliográfica:

Lemus L, Matić Z, Gal L, Fadel A, Schuldiner M, Goder V. (2021) Post-ER degradation of misfolded GPI-anchored proteins is linked with microautophagy. Curr Biol. Sep 27;31(18):4025-4037.e5.

Lemus L and Goder V. (2022) Pep4-dependent microautophagy is required for post-ER degradation of GPI-anchored proteins. Autophagy. Jan;18(1):223-225.

Klemm R. W. (2021). Protein sorting: A new quality control pathway for GPI-anchored proteins. Current biology. CB, 31(18), R1084–R1087