Nueva vía de estudio para entender el origen de la inestabilidad genética

Investigadores del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER) y de la Universidad de Sevilla han dado un paso más en el estudio de la inestabilidad genética, como la que se manifiesta en las células cancerígenas. Esto ha sido posible gracias a la identificación de la función celular del complejo protéico THO y la proteína Sen1/Senataxina en distintas fases del ciclo de división celular.

Según este estudio, Las células cancerígenas son muy inestables y presentan mutaciones en sus cromosomas.

Una característica común de las células cancerígenas es su inestabilidad genética, detectable como una tasa de mutaciones o aberraciones cromosómicas muy superior a la de las células normales. El estrés replicativo producido por patologías celulares o por condiciones externas suele generar inestabilidad genética, que se asocia entre otros, a conflictos entre la replicación y la transcripción del ADN y a la formación de estructuras aberrantes en el ADN, como son los híbridos ADN-ARN. Ambos sucesos, los conflictos y los híbridos, están asociados entre sí, pero se desconoce de qué forma.

El trabajo de la tesis doctoral de Marta San Martin-Alonso realizado en CABIMER, dirigido por los profesores del Departamento de Genética de la Universidad de Sevilla (US) Andrés Aguilera y Tatiana García-Muse y publicado en Nature Communications, demuestra que dichos híbridos se forman de manera diferente según fases del ciclo celular, existiendo factores específicos en cada fase para prevenirlos, usando como modelo Saccahromyces cerevisiae. Entre ellos se encuentran el complejo THO, implicado en la transcripción y procesamiento del ARN, que evita que se formen híbridos antes de que se replique el ADN, o Sen1, la proteína homóloga a senataxina que está alterada en diversas enfermedades neurológicas, que evita que se formen híbridos durante las colisiones replicación-transcripción. Ambas proteínas están conservadas en todos los eucariotas. El estudio no solo demuestra que los híbridos se pueden forman independientemente de la replicación, en contra de lo que defendían algunos autores, sino que abre nuevas expectativas para explicar la existencia de múltiples factores celulares que aparentemente tienen la misma función previniendo la acumulación de híbridos de ADN-ARN.

Dado su papel en el origen de la inestabilidad genética, el mayor conocimiento de los mecanismos de formación y resolución de estas estructuras y de los diferentes factores que las regulan, puede servir para definir mejor los factores de riesgo en cáncer y para identificar posibles dianas terapéuticas.

El estudio se ha realizado con fondos del European Research Council y del Ministerio de Ciencia e Innovación y continúa la línea de investigación en la que trabaja, desde hace más de dos décadas, el grupo de investigación Inestabilidad Genómica y Cáncer, liderado por el catedrático de la US y director de Cabimer, Andrés Aguilera.

Referencia bibliográfica:
San Martin-Alonso M, Soler-Oliva ME, García-Rubio M, García-Muse T, Aguilera A. Harmful R-loops are prevented via different cell cycle-specific mechanisms. Nat Commun. 2021 Jul 22;12(1):4451.