Una nueva herramienta predice qué genes podrían compensar alteraciones causantes de enfermedad

Un equipo científico liderado por investigadores del Departamento de Biología Molecular y Bioquímica de la Universidad de Málaga, que también forman parte del grupo de IBIMA ‘Bases Moleculares de los Sistemas Biológicos’ (SIBIUMA), ha desarrollado una nueva metodología computacional capaz de predecir y priorizar genes que podrían compensar la pérdida de función de otros genes implicados en enfermedad.

Este trabajo, que ha sido publicado en la revista científica ‘Artificial Intelligence in Medicine’, parte de un fenómeno natural conocido como compensación genética funcional: en determinadas circunstancias, cuando un gen deja de desempeñar correctamente su función, otro gen con una actividad similar puede asumir parte de ese papel y reducir las consecuencias de la alteración.

Así, sus impulsores también forman parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y del Instituto Nacional de Bioinformática (INB/ELIXIR-ES), ambos vinculados al Instituto de Salud Carlos III.

Grandes cantidades de información biológica

“Encontrar estas relaciones puede resultar especialmente relevante en las enfermedades de origen genético. En lugar de actuar exclusivamente sobre el gen alterado, identificar otro gen capaz de realizar una función semejante podría permitir explorar estrategias dirigidas a potenciar ese mecanismo compensatorio”, explican.

El problema, según los autores del estudio, es que descubrir experimentalmente todas las posibles relaciones de compensación entre genes supone una tarea extraordinariamente compleja. Para afrontarlo, este equipo malagueño ha recurrido a la bioinformática, el análisis de redes y técnicasde aprendizaje automático capaces de estudiar de manera conjunta grandes cantidades de información biológica.

La metodología desarrollada integra información procedente de ocho grandes recursos biomédicos, a partir de los cuales los investigadores construyeron 19 redes funcionales de genes. Entre los datos analizados se encuentran las relaciones entre proteínas, las funciones biológicas de los genes, su asociación con enfermedades y fenotipos, las rutas celulares en las que participan o información sobre la dependencia genética de células tumorales.

Una red para descubrir las conexiones ocultas entre genes

A partir de esta información, el sistema transforma las relaciones entre miles de genes en representaciones matemáticas que permiten detectar similitudes que no siempre son evidentes mediante un análisis convencional. Para ello emplea técnicas de representación de redes o graph embeddings, entre ellas node2vec, además de diferentes métodos matemáticos de integración de datos.

El objetivo final no es afirmar automáticamente que un determinado gen compensará a otro, sino reducir enormemente el número de candidatos que deben estudiarse en el laboratorio, situando en las primeras posiciones aquellos genes que, según la información disponible, presentan una mayor probabilidad de ejercer una función compensatoria.

Esta aproximación se apoya además en NetAnalyzer, una herramienta desarrollada por el propio grupo para procesar y analizar redes biomédicas y que, en este estudio, ha sido ampliada para incorporar nuevas técnicas de análisis y aprendizaje sobre grafos.

Resultados en enfermedades genéticas

Para comprobar si la herramienta funcionaba, los investigadores la probaron con enfermedades en las que ya se conocen genes capaces de compensar el fallo de otros.

Por su parte, el sistema consiguió situar entre sus principales candidatos los genes compensatorios conocidos en tres enfermedades: la distrofia muscular de Duchenne, la atrofia muscular espinal y la beta-talasemia.  Esto significa que la herramienta fue capaz de reconocer correctamente relaciones genéticas ya demostradas por la ciencia, lo que refuerza su utilidad para buscar nuevos genes que puedan desempeñar una función similar en otras enfermedades.

Un mecanismo que podría favorecer a las células tumorales
La compensación genética tiene una doble cara. En algunas enfermedades puede ayudar al organismo a reducir las consecuencias de un gen que no funciona correctamente. Sin embargo, las células tumorales también pueden aprovechar este mecanismo para sobrevivir y adaptarse a determinados tratamientos.

Por ello, los investigadores estudiaron también su posible aplicación en cáncer. El trabajo analiza casos ya conocidos en cáncer de próstata y cáncer de mama, en los que unos genes pueden asumir funciones de otros y contribuir a que las células tumorales sigan funcionando a pesar del tratamiento.

Poder identificar estos mecanismos podría ayudar en el futuro a comprender mejor por qué algunos tumores dejan de responder a determinados tratamientos y a buscar nuevas estrategias para combatir esa resistencia.

De miles de posibilidades al laboratorio

Una de las principales aportaciones del trabajo es precisamente su capacidad para actuar como un primer filtro. Analizar experimentalmente todas las posibles combinaciones entre genes resulta inviable, mientras que una herramienta de priorización permite dirigir los experimentos hacia un conjunto mucho más reducido de candidatos.

El estudio muestra que las técnicas de análisis de redes pueden recuperar relaciones compensatorias previamente conocidas y plantea que, una vez identificados nuevos candidatos, el siguiente paso será comprobar experimentalmente si esa compensación se produce realmente y en qué tejidos o tipos celulares.

Los propios autores señalan además algunas limitaciones. Los mecanismos de compensación genética pueden variar dependiendo del tejido y del contexto celular y el modelo se basa en la información actualmente disponible en bases de datos biológicas, por lo que los genes más estudiados pueden estar mejor representados que aquellos de los que todavía existe poca información. La incorporación futura de datos específicos de expresión génica en distintos tejidos y a nivel de célula individual podría mejorar todavía más su capacidad predictiva.

Una nueva vía para buscar dianas terapéuticas
Desde el punto de vista terapéutico, identificar un gen capaz de compensar la función de otro abre una estrategia diferente a la de reparar directamente el gen alterado. Una vez localizado y validado experimentalmente ese “gen de respaldo”, podría estudiarse cómo incrementar su actividad mediante pequeñas moléculas o herramientas terapéuticas basadas en ARN.

El artículo plantea, entre otras posibilidades futuras, el empleo de moléculas capaces de aumentar la actividad de genes compensatorios y diferentes tecnologías basadas en ARN. No obstante, estas aplicaciones representan un paso posterior al trabajo publicado: el sistema desarrollado tiene como función principal identificar y priorizar las dianas que posteriormente deberán ser validadas mediante experimentos biológicos y estudios preclínicos.

De esta forma, el trabajo proporciona una herramienta para explorar de manera sistemática una de las estrategias todavía menos estudiadas del genoma humano: aprovechar sus propios mecanismos de compensación para descubrir nuevas oportunidades terapéuticas.

Referencias

García-Criado F, Pérez-García J, Rojano E, Seoane-Zonjic P, Ranea JAG. Predicting gene compensation in disease with graph embedding techniques. Artif Intell Med. 2026 Nov;181:103505. doi: 10.1016/j.artmed.2026.103505. Epub 2026 Aug 20. PMID: 42632343.