Investigadores del grupo ‘Miogénesis Cardiaca y Esquelética: Regeneración Muscular’ de la Universidad de Jaén, en colaboración con investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el Instituto Pasteur de París y la Universidad inglesa de East Anglia, han identificado algunos de los principales factores que originan malformaciones congénitas cardiacas en recién nacidos Éstos guardan relación con la proliferación celular, la posición del incipiente corazón y la incorporación de células externas al órgano principal del aparato circulatorio durante su formación. Los expertos han recreado estas condiciones de forma conjunta mediante un simulador en 3D.

Recreación por ordenador de un corazón

En concreto, para que el corazón se forme adecuadamente durante la etapa embrionaria, deben concurrir varios procesos al mismo tiempo. Así, los expertos han corroborado que tiene que producirse una proliferación coordinada y orientada de células en el origen del proceso de formación del corazón (que en estas etapas tiene forma de tubo), acompañado de una torsión con una orientación determinada en esa estructura tubular. Con todo esto, debe desaparecer además una membrana que une este corazón embrionario al resto del cuerpo y desencadenarse un ingreso de células extracardíacas a este órgano en fase de formación.

Hasta ahora, estudios científicos previos habían identificado como durante el desarrollo embrionario los órganos se posicionan donde le corresponde, ya sea a la derecha o izquierda del eje longitudinal del cuerpo.

En el caso del corazón, este órgano se sitúa a la izquierda porque una serie de genes actúan para que adopte su posición final en esa mitad del cuerpo.

En este sentido, también se habían estudiado de forma individual algunos de los principales aspectos que determinan la aparición de anomalías morfológicas en el corazón en recién nacidos. Con este estudio de investigación básica, recogido en el artículo ‘A predictive model of asymmetric morphogenesis from 3D reconstructions of mouse heart looping dynamics’ y publicado en la revista Elife, los científicos avanzan en esta línea y describen por primera vez cómo la combinación de todos estos determinados indicadores provocan que el órgano principal del aparato circulatorio se forme y adquiera una orientación correcta.

El investigador de la Universidad de Jaén, Jorge Domínguez, responsable de este estudio

Para que esto ocurra, los expertos han comprobado que tienen que darse al mismo tiempo un conjunto de variables que inducen al correcto giro y posicionamiento del tubo cardiaco primitivo. “Uno de los factores claves analizados en todo este proceso es mayor crecimiento del tubo cardiaco por el lado derecho, esencial para que la torsión que se produce en el tubo cardiaco lo haga correctamente”, detalla a la Fundación Descubre el investigador de la Universidad de Jaén Jorge Domínguez, uno de los responsables de este estudio”.

Dicha torsión del tubo cardíaco embrionario resulta vital para el perfecto alineamiento y orientación del futuro corazón. “Ya disponíamos de información sobre qué determina la orientación del ‘looping’ cardiaco, pero no sobre qué desencadena este proceso y con este estudio hemos determinado las causas que lo propician” asegura el doctor Domínguez.

Junto con la mayor entrada de células extracardíacas en la parte derecha de ese tubo cardiaco, los investigadores han confirmado la intervención de otros procesos fundamentales. “Al mismo tiempo que las células van ‘empujando’ por la derecha del tubo cardiaco y éste va girando, una membrana que une ese incipiente corazón embrionario con la cavidad que aloja este órgano, va desapareciendo siguiendo un determinado patrón. Con todo ello, debe producirse además una rotación sobre su eje de la parte superior del tubo cardiaco, con un ángulo de unos 25 grados”, concreta este experto.

Recreación en 3D de un corazón tras la torsión cardiaca (looping)

Asimismo, los expertos han constatado que cualquier alteración en el normal desarrollo de algunos de estos parámetros podría generar algún tipo de anomalía morfológica en el corazón.

Simulación por ordenador en 3D

Para probar cómo estas variables interfieren en la correcta formación del tubo cardíaco, este equipo de científicos ha diseñado un modelo predictivo en 3D y han realizado simulaciones por ordenador. Para ello, han reconstruido por primera vez el ‘looping’ del corazón tomando como modelo un embrión de ratón. “Con ello, proporcionamos una herramienta novedosa para valorar y evaluar el papel de algunos de los importantes factores que son primordiales en la formación de un corazón morfológicamente normal”, explica Domínguez.

Con el objetivo de analizar la influencia de todos estos factores, los expertos han examinado de forma experimental cada uno de ellos de manera aislada. Primero examinaron en el laboratorio la proliferación de las células dentro del tubo cardiaco e introdujeron los datos de forma aislada en el programa informático. “Comprobamos un aumento de grosor del tubo cardiaco, necesario para que el futuro órgano tenga el tamaño adecuado, y vimos que no se giraba. Esto nos avisó de que deben intervenir más factores responsables de esa torsión cardiaca durante esta etapa para obtener un corazón normal”, comenta el responsable de este trabajo.

Otros experimentos que realizaron los investigadores en el laboratorio y cuyos resultados trasladaron posteriormente al software, se basaron en la modificación de algunos parámetros relacionados con la rotación del tubo cardiaco.

En este sentido, inyectaron una pequeña cantidad de colorante en la parte superior del tubo cardiaco y pasadas 24 horas, observaron que éste sufre una rotación sobre su propio eje, siguiendo un patrón concreto. “Si en lugar de 25º, girábamos 40º, el ‘looping’ aparece, pero el tubo cardiaco no adquiere la forma correcta para que esto desemboque en un corazón bien formado”, advierte Domínguez.

Además, los científicos examinaron el proceso por el que el tubo cardiaco pierde su conexión con la pared de la cavidad que lo alberga. “Si alteramos las pautas de separación del tubo cardiaco con la cavidad pericárdica, es decir, si adelantamos o atrasamos en el tiempo este proceso, también se va a formar un corazón. Pero la diferencia es que no lo hará de forma correcta”, detalla este experto.

Por otro lado, descartaron la posibilidad de que la torsión estuviera definida por aquellos factores que hacen que el corazón esté en el lado izquierdo del cuerpo y no en la parte derecha. “Sabíamos que en la orientación del ‘looping’ podrían influir mutaciones genéticas que determinan que el corazón se posicione de forma correcta en el lado izquierdo. En cambio, este proceso de torsión se sigue produciendo”, asegura el doctor Domínguez.

Los resultados  este estudio ayudarán a comprender cómo y porqué pueden aparecer anomalías morfológicas cardiacas. “En un futuro, este tipo de tecnología basada en la simulación por ordenador también podría utilizarse para conocer más sobre el desarrollo embrionario de otros órganos y del organismo en su totalidad”, anuncia este experto.

Referencias

Jean-François Le Garrec; Jorge N Domínguez; Audrey Desgrange; Kenzo D Ivanovitch; Etienne Raphaël; J Andrew Bangham; Miguel Torres; Enrico Coen; Timothy J Mohun; Sigolène M Meilhac: ‘A predictive model of asymmetric morphogenesis from 3D reconstructions of mouse heart looping dynamics’. eLife. 2017.

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