Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) proponen un nuevo tratamiento para las metástasis cerebrales que no responden o responden mal a la inmunoterapia, y aportan un biomarcador para predecir en qué casos aplicarlo.

Nuestro organismo dispone de un mecanismo para destruir todo aquello que lo ataca, ya sean virus, bacterias o células cancerígenas: el sistema inmunitario. El cáncer prolifera cuando las células tumorales engañan a este sistema, e impiden que se active contra ellas. La inmunoterapia contra el cáncer usa fármacos orientados a evitar este bloqueo del sistema inmunitario por parte de las células cancerosas, pero la inmunoterapia no siempre funciona.

Varias células cerebrales (astrocitos, blancas) rodean a una célula del sistema inmunitario (linfocito, verde). Imagen: CNIO.

“La metástasis cerebral plantea un grave problema clínico”, explica Manuel Valiente, jefe del grupo de Metástasis Cerebral del CNIO y director del estudio que ahora publica sus resultados. “Los pacientes con metástasis cerebral avanzada, es decir, aquellos que ya perciben los síntomas de la metástasis, no responden bien a la inmunoterapia. Pero, además, con cada vez más frecuencia sucede que pacientes que sí respondían bien a la inmunoterapia recaen, y a menudo es por nuevas metástasis en el cerebro”.

Es decir, la inmunoterapia con anticuerpos bloqueantes no parece el sistema óptimo para la metástasis cerebral. Una posible causa es la existencia de la barrera hematoencefálica, una especie de membrana permeable que filtra la sangre que entra al cerebro para defenderlo de tóxicos. Pero esta barrera vascular también dificulta la entrada de los anticuerpos que se usan en inmunoterapia. Sin anticuerpos, la inmunoterapia no funciona.

Astrocitos que se ponen de parte del cáncer

El grupo del CNIO propone ahora una hipótesis muy innovadora para combatir este problema. La presentan en la revista Cancer Discovery, de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.

“Hemos descubierto –explica Neibla Priego, primera firmante del artículo– que un tipo de células cerebrales llamadas astrocitos actúan como inmuno-moduladores, es decir, interactúan con el sistema inmunitario en el cerebro, y en los casos de metástasis cerebral hacen un mal uso de esta función porque están influidos por el tumor”.

Pervertidos por el cáncer, los astrocitos se ponen de parte de las células tumorales cuando hay metástasis cerebral. La interacción de los astrocitos con el sistema inmunitario, algo que debería ser un proceso normal de inmuno-modulación, se convierte en un mecanismo que alimenta el cáncer, porque los astrocitos dificultan el trabajo de las células defensivas y les impiden matar a las tumorales.

El grupo del CNIO ha identificado una molécula clave en el proceso, llamada TIMP1. “Los astrocitos pro-tumorales producen TIMP1, y esta proteína interviene en la inhabilitación de las células defensivas que deberían acabar con las células cancerígenas”, señala Priego.

Una vez demostrado que esa molécula, TIMP1, actúa sobre las células del sistema inmunitario y las hace más ineficaces, el equipo del CNIO propone usarla como biomarcador, para detectar metástasis cerebrales afectadas por este mecanismo de inmunosupresión.

“TIMP1 es un buen biomarcador, porque en los pacientes con metástasis cerebral se secreta en cantidades significativamente más altas en el líquido cefalorraquídeo”, asegura Priego.

Fármaco en ensayo 

El estudio va más allá. El grupo de Manuel Valiente propone una alternativa terapéutica que tiene a los astrocitos como diana: el uso combinado de inmunoterapia con inhibidores que impidan la producción de la molécula TIMP1.

“Hay un fármaco llamado silibinina, que se ha utilizado ya en uso compasivo, que inhibe la producción de la molécula TIMP”, señala Valiente. “Ya hay un ensayo clínico en marcha para probar su eficacia terapéutica en metástasis cerebral. Esperamos tener los resultados en 2025”.

El objetivo es combinar la inhibición de TIMP1 con la inmunoterapia tradicional, “lo que aumentaría la potencia de la estrategia terapéutica y facilitaría su incorporación a los protocolos clínicos”, dice Valiente.

Avance en el conocimiento básico

Este investigador resalta además el otro valor del trabajo: desvelar el papel de los astrocitos en la enfermedad, “desenmascarando su heterogeneidad y atacando solo aquellos subtipos de astrocitos con una función alterada y negativa para el paciente”. “Hasta ahora no se había considerado a los astrocitos como inmunomoduladores, ni en estudios generales ni, desde luego, en relación con los tumores cerebrales. Nuestra investigación no es solo innovadora desde el punto de vista clínico, también lo es, y mucho, para el avance del conocimiento científico”, subraya Valiente.

El trabajo ha contado con financiación de diversas entidades nacionales como la Asociación Española contra el Cáncer, el Ministerio de Economía, Comercio y Empresa (MINECO), el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación ‘la Caixa’, la Fundación Ramón Areces o la Fundació La Marató de TV3. También ha recibido fondos de entidades internacionales como el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Unión Europea a través de fondos Next Generation o la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO).

Referencia:

Neibla Priego et al. ‘TIMP1 mediates astrocyte-dependent local immunosuppression in brain metastasis acting on infiltrating CD8+ T cells’. Cancer Discovery, 2024